Effekter av endret formulering på bioekvivalensen til takrolimus hos friske kvinnelige og mannlige frivillige (ASDBioequiv)

Det spesifikke målet er å gjennomføre en randomisert, enkeltdose, fire-behandlings, fire-perioders cross-over bioekvivalens (BE) studie på 24 friske normale voksne frivillige (menn og ikke-gravid kvinner) for å evaluere in vivo ytelsen til ferske og gammelt merkenavn og generiske amorfe faste dispersjonspreparater (ASD) av takrolimus. Farmakokinetikken til takrolimus som fersk Prograf® og gammel Prograf®, ferske generiske takrolimuskapsler og eldet generisk takrolimuskapsel vil bli bestemt og sammenlignet hos friske frivillige. Hypotesen som skal testes er at takrolimus i den amorfe faste dispersjonsformuleringen vil bli delvis krystallisert ved behandling med kontrollert varme og fuktighet og vil vise lavere absorpsjon (lavere relativ biotilgjengelighet) sammenlignet med det ferske produktet. Dessuten er forventningen at de varme- og fuktighetsstressede generiske formuleringene ikke vil være robuste mot krystallisering som det stressede merkenavnet og vil demonstrere en redusert in vivo-ytelse og tap av bioekvivalens.

Totalt 24 friske kvinnelige og mannlige frivillige (i alderen 18 til 49 år) vil bli rekruttert til å delta i denne studien. Frivillige vil bli fastslått å være fri for betydelige medisinske tilstander som vurderes ved medisinsk historie, fysisk undersøkelse og blod- og urinprøver. Frivillige vil bli tilfeldig fordelt for å motta en av de fire behandlingssekvensgruppene og, ved hver anledning, motta en av følgende: Fresh Prograf (RLD), fersk generisk takrolimus, 10-30 % krystallisert generisk (Low Crystal) og 40- 60 % krystallisert generisk (High Crystal) takrolimus. Det vil være minimum 2 ukers utvasking mellom behandlingene. Ved hver anledning vil friske frivillige få takrolimus, 5 mg, som en enkelt kapsel oralt på tom mage med ca. 240 ml vann. Blodprøver vil bli tatt fra det inneliggende venekateteret (~10 ml) etter 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 og 24 timer etter dosering. Forsøkspersonene vil bli regelmessig overvåket i løpet av denne tiden. De frivillige vil få spise en vanlig lunsj 3 timer etter at de har tatt takrolimusdosen.

De primære endepunktene vil være maksimal blodkonsentrasjon (Cmax) og arealet under kurven (AUC) fra null til 24 timer og AUC ekstrapolert fra null til uendelig for takrolimus for denne bioekvivalensstudien som anbefalt av FDA-veiledningen for industrien. Vi vil beregne AUC (fra null til 24 timer) til det siste tidspunktet med målbar konsentrasjon ved hjelp av den lineære trapesregelen og AUC fra tid null til tid uendelig med ekstrapolering beregnet som kvotienten av den siste målbare konsentrasjonen og terminalhelningen til kurven for loggkonsentrasjon vs. tid. I tillegg vil vi rapportere halveringstid for takrolimus estimert fra den terminale helningen av konsentrasjonen vs. tid plott bestemt ved lineær minste kvadraters regresjon. Maksimal takrolimuskonsentrasjon i blodet (Cmax,) og tiden til Cmax (Tmax,) vil bli bestemt ved visuell inspeksjon av de individuelle konsentrasjon-tid-kurvene.

En behandling vil bli betraktet som bioekvivalent dersom de geometriske minste kvadraters gjennomsnittsforhold og 90 % konfidensintervall for Cmax og AUC faller mellom 0,80 og 1,25 for den ferske Prograf®.