Resistens i HIV+ i nord og sør (RHINOS)

Bakgrunn og rasjonell Uganda og Sveits er to eksempler på regioner i verden som har opplevd æraen med antiretroviral behandling (ART) på vesentlig forskjellige måter. Mens europeiske pasienter hadde tilgang til ART fra begynnelsen av legemiddelutviklingen, ble ART gjort tilgjengelig for pasienter fra Afrika sør for Sahara mange år senere. HIV-infiserte pasienter i ressursbegrensede omgivelser ble ikke utsatt for de første dagene av behandling, var monoterapi ble prøvd eller kombinasjoner av legemidler som er ute av markedet i dag. Videre, i motsetning til europeiske pasienter, ble pasienter fra ressursbegrensede miljøer konstant konfrontert med økonomiske begrensninger som førte til for eksempel lagerutgang. Kulturelle aspekter, som stigma og frykt for avsløring, er også forskjellige, og er velkjent for å påvirke individuell tilslutning og behandlingsresultat betydelig.

I dag gjøres lignende førstelinjebehandlingsvalg av ugandiske og sveitsiske leger, men overvåkingsstrategiene er fortsatt forskjellige. Som i andre land i Afrika sør for Sahara, overvåkes behandling av HIV-smittede pasienter immunologisk og klinisk, mens måling av viral belastning er forbeholdt utvalgte pasienter. I samsvar med WHOs anbefalinger bestemmes behandlingssvikt derfor klinisk (ny eller tilbakevendende tilstand i WHO stadium III eller IV) og/eller ved nedgang i en pasients CD4-celletall til eller under baseline, som vanligvis oppstår sent under utilstrekkelig behandling. Viral rebound og fremvekst av resistens kan dermed oppstå. Dessuten kan feilklassifisering av behandlingssvikt (f.eks. pasienter med immunologisk svikt i fravær av virologisk svikt eller fullstendig manglende overholdelse av behandling) kan føre til for tidlig overgang til mer kostbare andrelinjebehandlingsalternativer.

Den for øyeblikket tilgjengelige informasjonen om overført medikamentresistens (TDR) hos ugandiske voksne viser lavere rater sammenlignet med pasienter fra europeiske land, inkludert Sveits. Likevel ble tilgjengelige studier utført med små pasienttall. Nyere data fra Uganda, spesielt under nye behandlingsanbefalinger fra WHO, er ikke tilgjengelig ennå.

Så langt etterforskerne vet har ingen studie direkte sammenlignet data om HIV-medikamentresistens fra et ressursbegrenset land til et ressursrikt land. Lite er kjent om effektene av historisk, kulturelt og økonomisk forskjellige ART-erfaringer på motstand. Med WHO-retningslinjene fra 2013 vil utrullingen av ART forbedres globalt, og den fortsatte suksessen til disse storskala behandlingsprogrammene vil avhenge av forebygging av ytterligere fremvekst av medikamentresistens.

Studere design:

Tverrsnitt, enkeltsted, observasjon Registreringsperiode: 1. mai - 31. juli 2015 Pasienter: Alle HIV-infiserte voksne over 18 år som har vært på et stabilt første- eller andrelinjes ART-regime ≥6 måneder før Infectious Diseases Institute (IDI) i løpet av studieperioden og er i stand til å gi skriftlig informert samtykke vil bli registrert. Målet er å utføre virusbelastningstesting hos 2750 pasienter på ART. Forutsatt en detekterbar virusmengde på 10 %, vil resistenstesting deretter bli utført hos 250 pasienter på ART. Behandlingsnaive HIV-infiserte pasienter over 18 år som presenterer for IDI i løpet av studieperioden vil bli tilbudt resistenstesting. Målet er å utføre resistenstesting hos 250 ART-naive pasienter.

Laboratorietester: En blodprøve brukes til resistenstesting hos behandlingsnaive pasienter. For pasienter på ART vil den første prøven bli brukt til HIV-viral belastningsmåling ved IDI. En del av prøven vil bli frosset (-80°C) og lagret ved IDI for senere resistenstesting i tilfelle påvisbar viral belastning (plasma viral belastning >1000 kopier/ml). Resistenstesting vil bli utført ved Ugandan Virus Research Institute (UVRI) i Entebbe, Uganda.

Statistiske metoder:

Type og frekvens av mutasjoner i behandlingsnaive vil bli identifisert og sammenlignet med data fra SHCS. Etterforskere vil sammenligne behandlingsnaive pasienter fra SHCS som ble testet i samme tidsramme (i år 2014). I tillegg vil etterforskere identifisere en tidsramme i SHCS der en tilsvarende andel av pasientene hadde påvisbar viral belastning på ART som nå i Uganda (tidsrammen vil avhenge av funnene i Uganda). Uni- og multivariate logistiske regresjoner vil bli utført for å identifisere risikofaktorer for påvisning av HIV medikamentresistensmutasjoner.

Type og hyppighet av mutasjoner hos behandlingserfarne pasienter vil også bli analysert og sammenlignet med pasienter fra SHCS. Til sammenligning vil etterforskere matche pasienter fra SHCS med samme alder, kjønn og ART. For å identifisere risikofaktorer for påvisning av mutasjoner hos behandlingserfarne pasienter, vil etterforskerne også utføre logistiske regresjonsmodeller.

For å studere den diagnostiske ytelsen til klinisk/immunologisk testing vil etterforskere beregne sensitivitet, spesifisitet, positiv og negativ prediktiv verdi sammenlignet med virologisk testing (gullstandard).

Disse analysene vil bli utført for alle medikamentresistensmutasjoner samlet (utfall-variabel= pasienten har en hvilken som helst medikamentresistensmutasjon), for medikamentresistensmutasjoner mot individuelle legemiddelklasser (utfall = pasienten har en hvilken som helst medikamentresistensmutasjon til en bestemt legemiddelklasse), og for de to resistensmutasjonene (M184V og K103N) som har vært mest utbredt i tidligere studier i ressursbegrensede omgivelser.