Aromatasehemmere og vekttap hos alvorlig overvektige menn med hypogonadisme

Etter fylte 40 år avtar testosteron (T)-produksjonen hos menn gradvis med en hastighet på 1,6 % per år totalt og til 2-3 % per år for biotilgjengelig T. Denne reduksjonen i T-produksjonen hos menn er parallell med det aldersassosierte tapet av muskelmasse som fører til sarkopeni og nedsatt funksjon og aldersassosiert tap av benmasse som fører til osteopeni og bruddrisiko.

Hypogonadisme er en tilstand assosiert med flere symptomkomplekser, inkludert tretthet, deprimert humør, osteoporose, økning i fettmasse, tap av libido og redusert muskelstyrke, som alle påvirker pasientens livskvalitet dypt. Prevalensen av hypogonadisme blant overvektige menn ble estimert til å være så mye som 40 % og kunne så mye som 50 % hvis de også er diabetikere, med nivåer av androgener som synker proporsjonalt med graden av fedme.

Hos overvektige menn forverres den aldersrelaterte nedgangen i T ved undertrykkelse av hypothalamus-hypofyse-gonadal-aksen av hyperøstrogenemi. Det høye uttrykket av aromatase-enzym i fettvevet øker omdannelsen av androgener til østrogener som igjen gir en negativ tilbakemelding på hypothalamus og hypofysen, og hemmer produksjonen av gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH), luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon. (FSH) og, som en konsekvens, av T av testiklene som resulterer i hypogonadotrop hypogonadisme (HH). Tatt i betraktning det høye aromatase-uttrykket i fettvevet, kan administrering av T blant overvektige menn med HHG øke omdannelsen av substratet T til østradiol (E2) og gi næring til den negative tilbakemeldingen på hypothalamus og hypofysen, noe som gir en større undertrykkelse av GnRH og gonadotropiner . Dermed kan menn med fedmeindusert HHG ha nytte av andre behandlingsstrategier som retter seg mot sykdommens patofysiologi.

Selv om vekttapintervensjon forbedrer hormonelle og metabolske abnormiteter relatert til fedme, går økningen i T-nivåer indusert av vekttap ofte tapt på grunn av vektreduksjon, noe som er svært hyppig blant pasienter som gjennomgår massivt vekttap. En mulig tilnærming er bruken av aromatasehemmere (AI) for å stoppe omdannelsen av T til E2 og dermed avbryte den onde syklusen av E2-hemming av hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen og gjenopprette T-produksjonen til normale nivåer. Siden vekttap fortsatt er standarden for omsorg for overvektige pasienter, foreslår etterforskerne følgende MÅL:

1. For å evaluere effekten av en AI pluss WL (AI+WL) sammenlignet med WL alene på endringene i hormonell profil hos alvorlig overvektige menn med HHG.
2. For å evaluere effekten av en AI+WL sammenlignet med WL alene på endringene i muskelstyrke og muskelmasse, og symptomer på hypogonadisme hos alvorlig overvektige menn med HHG.
3. For å evaluere effekten av en AI+WL sammenlignet med WL alene på endringene i kroppssammensetning og metabolske risikofaktorer hos alvorlig overvektige menn med HHG.
4. For å evaluere effekten av en AI+WL sammenlignet med WL alene på endringene i benmineraltetthet (BMD), benmarkører og beinkvalitet hos alvorlig overvektige menn med HHG.

Som et sekundært mål vil etterforskerne belyse mekanismen for de forventede positive effektene av AI+WL på fedme-assosiert HHG.

Dette er en randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie som sammenligner effekten av vekttap + anastrozol med vekttap + placebo i 12 måneder på hormonprofilen og symptomer assosiert med hypogonadisme hos alvorlig overvektige menn med en kroppsmasseindeks (BMI) på mer eller lik 35 kg/m2.