Inhibitory aromatazy i utrata masy ciała u poważnie otyłych mężczyzn z hipogonadyzmem

Po 40 roku życia produkcja testosteronu (T) u mężczyzn stopniowo spada w tempie 1,6% rocznie dla całkowitego i do 2-3% rocznie dla dostępnego biologicznie T. To zmniejszenie produkcji T u mężczyzn odpowiada związanej z wiekiem utracie testosteronu masy mięśniowej, która prowadzi do sarkopenii i upośledzenia funkcji, oraz związanej z wiekiem utraty masy kostnej, która prowadzi do osteopenii i ryzyka złamań.

Hipogonadyzm jest stanem związanym z wieloma objawami, w tym zmęczeniem, obniżonym nastrojem, osteoporozą, przyrostem masy tłuszczowej, utratą libido i zmniejszoną siłą mięśni, z których wszystkie głęboko wpływają na jakość życia pacjenta. Częstość występowania hipogonadyzmu wśród otyłych mężczyzn oszacowano na 40%, a nawet na 50% w przypadku cukrzycy, przy czym poziom androgenów zmniejsza się proporcjonalnie do stopnia otyłości.

U otyłych mężczyzn związany z wiekiem spadek T jest zaostrzony przez zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-gonady przez hiperestrogenemię. Wysoka ekspresja enzymu aromatazy w tkance tłuszczowej nasila konwersję androgenów do estrogenów, co z kolei wywiera negatywne sprzężenie zwrotne na podwzgórze i przysadkę mózgową, hamując produkcję hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) i w konsekwencji T przez jądra skutkujące hipogonadyzmem hipogonadotropowym (HH). Biorąc pod uwagę wysoką ekspresję aromatazy w tkance tłuszczowej, podawanie T otyłym mężczyznom z HHG może zwiększyć konwersję substratu T do estradiolu (E2) i podsyca negatywne sprzężenie zwrotne w podwzgórzu i przysadce mózgowej, powodując większą supresję GnRH i gonadotropin . Zatem mężczyźni z HHG wywołanym otyłością mogą odnieść korzyści z innych strategii leczenia ukierunkowanych na patofizjologię choroby.

Chociaż interwencja odchudzająca poprawia zaburzenia hormonalne i metaboliczne związane z otyłością, wzrost poziomu T wywołany utratą masy ciała jest często tracony z powodu odzyskania masy ciała, co jest bardzo częste u pacjentów przechodzących masową utratę wagi. Jednym z możliwych podejść jest zastosowanie inhibitorów aromatazy (AI) w celu zatrzymania konwersji T do E2, przerywając w ten sposób błędne koło hamowania przez E2 osi podwzgórze-przysadka-gonady i przywracając produkcję T do normalnego poziomu. Ponieważ utrata masy ciała pozostaje standardem opieki nad otyłymi pacjentami, badacze proponują następujące CELE:

1. Ocena wpływu AI plus WL (AI+WL) w porównaniu z samym WL na zmiany profilu hormonalnego u ciężko otyłych mężczyzn z HHG.
2. Ocena wpływu AI+WL w porównaniu z samym WL na zmiany siły i masy mięśniowej oraz objawy hipogonadyzmu u ciężko otyłych mężczyzn z HHG.
3. Ocena wpływu AI+WL w porównaniu z samym WL na zmiany w składzie ciała i metabolicznych czynnikach ryzyka u ciężko otyłych mężczyzn z HHG.
4. Ocena wpływu AI+WL w porównaniu z samym WL na zmiany gęstości mineralnej kości (BMD), markerów kostnych i jakości kości u ciężko otyłych mężczyzn z HHG.

Jako cel drugorzędny, badacze wyjaśnią mechanizm przewidywanego pozytywnego wpływu AI+WL na HHG związane z otyłością.

Jest to randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, porównujące wpływ utraty masy ciała + anastrozolu na utratę masy ciała + placebo przez 12 miesięcy na profil hormonalny i objawy związane z hipogonadyzmem u ciężko otyłych mężczyzn, których wskaźnik masy ciała (BMI) wynosi więcej lub równa 35 kg/m2.