Sammenlignende studie av strategier for behandling av Duchenne Myopati (DM)

Duchenne muskeldystrofi (DMD) er den mest arvelige pediatriske muskelsykdommen. Det er en X-koblet genetisk progressiv og degenerativ myopati preget av progressiv svakhet, som kan føre til tap av motoriske funksjoner i puberteten, så vel som hjerte-, respiratorisk involvering og for tidlig død. Sykdommen er en av en gruppe myopatier som varierer avhengig av alvorlighetsgraden og de berørte muskeltypene. Det forekommer med en hastighet på omtrent 1:3500 mannlige fødsler og oppstår på grunn av spontane mutasjoner i Dystrofin-genet (locus Xp21.2); 65 % av kausative mutasjoner er intragene delesjoner, 6-10 % er intragene duplikasjoner og 30-35 % er punktmutasjoner (sammen med andre sekvensvariasjoner). Sykdommen er forårsaket av en mangel på Dystrofin eller syntesen av funksjonelt impotent Dystrofin, en kritisk proteinkomponent i Dystrophin-glykoproteinkomplekset som fungerer som en kobling mellom cytoskjelettet og den ekstracellulære matrisen i skjelett- og hjertemuskler. En konsekvens av dystrofinglykoproteinkompleksets ineffektivitet er muskelskjørhet, sammentrekningsindusert skade, nekrose og betennelse.

Glukokortikoid kan forlenge ambulasjonen med 2 til 3 år, redusere skoliose og temperament lunge- og hjertesvikt i det andre tiåret av livet. Imidlertid forårsaker glukokortikoider velkjente bivirkninger, som er utålelige hos mer enn 25 % av pasientene. Dermed er en sykdomsspesifikk behandling et stort udekket behov. Etterforskere har foreslått ulike muligheter for de gunstige effektene av kortikosteroid basert hovedsakelig på observasjoner i musemodeller av muskeldystrofi og på et begrenset antall studier på pasienter.

Disse mulighetene inkluderer

1. Reduserer cytotoksiske T-lymfocytter
2. Økende laminin-uttrykk og myogen reparasjon
3. Forsinker muskelapoptose og cellulær infiltrasjon
4. Forbedrer dystrofinuttrykket
5. Påvirker nevromuskulær overføring

Noen pasienter med Duchenne Myopati behandlet tidlig med steroider ser ut til å ha en forbedret langtidsprognose i muskel, myokardial utfall, og kan bidra til å holde pasientene ambulerende i flere år enn forventet uten behandling. En protokoll gir prednison (0,75 mg/kg/dag) de 1. 10 dagene i hver måned for å unngå kroniske komplikasjoner. Deflazacort, administrert som 0,9 mg/kg/dag, kan være mer effektivt enn prednison. American Academy of Neurology og Child Neurology Society anbefaler administrering av kortikosteroider i det ambulerende stadiet av sykdommen. Publiserte anbefalinger foreslår å starte behandling mellom 2 og 5 år hos gutter hvis styrke har platået eller avtar, men tidligere behandling kan være mer fordelaktig .

Skjelettmuskulatur har en stor kapasitet til å regenerere etter muskelsvinn forårsaket av traumer eller sykdom. Dette regenerative potensialet tilskrives først og fremst til skjelettmuskel-residente stamceller kalt satellittceller. I Duchenne Myopathy er satellittceller utmattet etter mange runder med muskeldegenerasjon og regenerering. Derfor har satellittceller og deres avkom (myoblaster) blitt ansett som en lovende kandidat for celleerstatningsterapi for DMD og andre typer muskelsykdom. Små mengder voksne stamceller finnes i de fleste vev i hele kroppen hvor de forblir i ro i lange perioder før de aktiveres som svar på sykdom eller vevsskade. Voksne stamceller kan isoleres fra celler i hematopoietiske, nevrale, dermale, muskel- og leversystemer. Voksne stamceller gir opphav til celletyper av vevet de stammer fra, men ifølge vitenskapelige rapporter kan de differensiere seg til andre avstamninger enn deres opprinnelsesvev, f.eks. transplanterte benmarg eller berikede hematopoietiske stamceller (HSCs) ble rapportert å gi opphav til celler av mesoderm, endoderm og ektoderm.

To hovedtyper stamceller vanligvis avledet fra voksen benmarg er HSCs og mesenkymale stamceller (MSC). De kan noen ganger også fås fra fett, hud, periost, synovial membran og muskler. MSC-er er multipotente og i stand til å differensiere til flere bindevevstyper, inkludert osteocytter, kondrocytter, adipocytter, tenocytter og myoblaster. De kan også påtvinge en ekstra antiinflammatorisk og parakrin effekt på differensiering og vevsregenerering via cytokinveier og har anti-apoptotiske egenskaper. Disse genetisk bestemte pluripotente cellene kan lett isoleres fra benmarg fordi de har membranproteiner (markør kalt differensieringskluster (CD34+) og spesifikk markør STRO-I). Sammenlignet med pluripotente embryonale stamceller eller induserte pluripotente stamceller, har mesenkymale stamceller en større biosikkerhetsprofil og lavere risiko for tumorigenisitet, og kanskje det er grunnen til at mange -mesenkymale stamcellebaserte terapier har nådd det kliniske studiestadiet. Stamcellebaserte terapier for behandling av Duchenne Myopati kan fortsette via to strategier.

Den første er autolog stamcelleoverføring som involverer celler fra en pasient med Duchenne Myopathy som er genetisk endret in vitro for å gjenopprette dystrofinekspresjon og som deretter blir implantert på nytt. Den andre er allogen stamcelleoverføring, som inneholder celler fra et individ med funksjonelt dystrofin, som er transplantert til en dystrofisk pasient.

Intramuskulær administrasjonsmåte kan anses som mest hensiktsmessig da muskeldystrofi først og fremst er en muskelsykdom. Cellene kan injiseres i flere punkter i muskelen, alternativt kan de injiseres i muskelens motoriske punkt. Et motorisk punkt er punktet der den motoriske grenen til den innerverende nerven kommer inn i muskelen. Det er punktet med den høyeste konsentrasjonen av motoriske endeplater og myoneurale synapser. På grunn av et høyt antall nevromuskulære kryss på dette tidspunktet, kan en muskelsammentrekning lett fremkalles ved å bruke minimal elektrisk stimulus. Motoriske punkter kan derfor identifiseres som overfladiske punkter rett over punktene på musklene ved hjelp av ekstern elektrisk stimulering. Begrensningen ved denne metoden er at kun overfladiske muskler kan stimuleres ved hjelp av denne metoden.

I en åpen studie demonstrerte Sharma og medarbeidere effekten av autolog mononukleær benmargstransplantasjon ved intramuskulært til pasienter med Duchenne Myopati, Becker muskeldystrofi og muskeldystrofi i lemmer. Imidlertid ga de ikke den molekylære diagnosen av disse dystrofiene. Ingen signifikante bivirkninger ble notert. En økning i kroppsmuskelstyrke ble sett i 53 % av tilfellene, 48 % viste en økning i styrke i overekstremiteter, 59 % viste en økning i underekstremitet og ca. 10 % viste forbedret gangart. 87 prosent av 150 pasienter hadde funksjonell bedring etter fysisk undersøkelse og elektromyogramstudier etter 12 måneder.