AMPK-modulatoren Metformin som et nytt tillegg til konvensjonell terapi hos pasienter med revmatoid artritt

Revmatoid artritt (RA) er en kronisk, multisystem inflammatorisk lidelse med ukjent etiologi. Det er preget av polyartritt og systemisk betennelse. Betennelsen i det hyperplastiske synovium kan ødelegge strukturen til berørte ledd. Selv om den eksakte molekylære mekanismen som ligger til grunn for patogenesen til RA forblir ukjent, antydes det at T-hjelpercelle (Th) 17 spiller en sentral rolle. Interleukin (IL)-17, hovedsakelig utskilt av Th17, har synergistiske effekter med tumornekrosefaktor- (TNF-α), IL-1β og IL-6 i tilfeller av RA. Metformin, en tradisjonell antidiabetisk medisin, utøver glukosesenkende effekter ved å aktivere AMP-aktivert proteinkinase (AMPK), et kritisk enzym involvert i lipid- og glukosemetabolismen. I tillegg til den antidiabetiske effekten, har metformin vist seg å hemme lipopolysakkarid-indusert betennelse (LPS)-indusert betennelse ved å undertrykke NF-kB-produksjonen, som også reguleres av AMPK. I tillegg kan metforminaktivert AMPK hemme pattedyrmålet for rapamycin (mTOR), som deretter regulerer differensieringen av T-celler in vitro og in vivo. Spesielt har AMPK blitt rapportert å være assosiert med hemming av TH17-celler gjennom å undertrykke fosforyleringen av mTOR og dens nedstrøms signaltransdusere, noe som antyder det terapeutiske potensialet til AMPK-agonister. I tillegg til at ubalansen mellom Th17-celler og Treg-celler er ansvarlig for den kroniske betennelsen ved RA, spiller synoviumhyperplasi også en sentral rolle i leddødeleggelsen. Det er rapportert at rapamycin, en hemmer av mTOR, er i stand til å redusere fibroblastlignende synovialcelleinvasjon i RA betydelig ved å undertrykke mTOR-signalveien. Disse regulatoriske effektene av AMPK på betennelses-, immun- og fibroblastlignende synovialceller har foranlediget undersøkelsen av effekten av metformin på revmatoid artritt.