AMPK-modulatorn Metformin som ett nytt komplement till konventionell terapi hos patienter med reumatoid artrit

Reumatoid artrit (RA) är en kronisk, multisystem inflammatorisk sjukdom med okänd etiologi. Det kännetecknas av polyartrit och systemisk inflammation. Inflammationen i det hyperplastiska synovium kan förstöra strukturen hos drabbade leder. Även om den exakta molekylära mekanismen som ligger bakom patogenesen av RA förblir okänd, föreslås det att T-hjälparcell (Th) 17 spelar en central roll. Interleukin (IL)-17, mestadels utsöndrat av Th17, har synergistiska effekter med tumörnekrosfaktor- (TNF-α), IL-1β och IL-6 i fall av RA. Metformin, ett traditionellt antidiabetiskt läkemedel, utövar glukossänkande effekter genom att aktivera AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK), ett kritiskt enzym involverat i lipid- och glukosmetabolismen. Utöver den antidiabetiska effekten har metformin visat sig hämma Lipopolysackarid-Induced Inflammation (LPS)-inducerad inflammation genom att undertrycka NF-KB-produktion, som också regleras av AMPK. Dessutom kan metforminaktiverad AMPK hämma däggdjursmålet för rapamycin (mTOR), som sedan reglerar differentieringen av T-celler in vitro och in vivo. I synnerhet har AMPK rapporterats vara associerad med hämning av TH17-celler genom att undertrycka fosforyleringen av mTOR och dess nedströms signalomvandlare, vilket tyder på den terapeutiska potentialen hos AMPK-agonister. Förutom att obalansen mellan Th17-celler och Treg-celler är ansvarig för den kroniska inflammationen vid RA, spelar synoviumhyperplasi också en central roll i ledförstörelsen. Det har rapporterats att rapamycin, en hämmare av mTOR, avsevärt kan minska fibroblastliknande synovialcellsinvasion i RA via undertryckande av mTOR-signalvägen. Dessa reglerande effekter av AMPK på inflammation, immunförsvar och fibroblastliknande synovialceller har föranlett undersökningen av metformins effekter på reumatoid artrit.