O modulador de AMPK metformina como um novo adjuvante à terapia convencional em pacientes com artrite reumatoide

A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória multissistêmica crônica de etiologia desconhecida. É caracterizada por poliartrite e inflamação sistêmica. A inflamação na sinóvia hiperplásica pode destruir a estrutura das articulações afetadas. Embora o mecanismo molecular exato subjacente à patogênese da AR permaneça desconhecido, sugere-se que a célula T auxiliar (Th) 17 desempenhe um papel central. A interleucina (IL)-17, secretada principalmente por Th17, tem efeitos sinérgicos com fator de necrose tumoral- (TNF-α), IL-1β e IL-6 em casos de AR. A metformina, um medicamento antidiabético tradicional, exerce efeitos de redução da glicose ativando a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), uma enzima crítica envolvida no metabolismo de lipídios e glicose. Além do efeito antidiabético, a metformina demonstrou inibir a inflamação induzida por lipopolissacarídeos (LPS) ao suprimir a produção de NF-κB, que também é regulada pela AMPK. Além disso, a AMPK ativada por metformina pode inibir o alvo mamífero da rapamicina (mTOR), que então regula a diferenciação de células T in vitro e in vivo. Em particular, foi relatado que AMPK está associado à inibição de células TH17 através da supressão da fosforilação de mTOR e seus transdutores de sinal a jusante, sugerindo o potencial terapêutico dos agonistas de AMPK. Além do desequilíbrio entre as células Th17 e as células Treg ser responsável pela inflamação crônica na AR, a hiperplasia sinovial também desempenha um papel central na destruição articular. Foi relatado que a rapamicina, um inibidor de mTOR, é capaz de reduzir significativamente a invasão de células sinoviais semelhantes a fibroblastos na AR por meio da supressão da via de sinalização mTOR. Esses efeitos reguladores da AMPK nas células sinoviais inflamatórias, imunes e semelhantes a fibroblastos levaram à investigação dos efeitos da metformina na artrite reumatóide.