Il modulatore AMPK metformina come nuova aggiunta alla terapia convenzionale nei pazienti con artrite reumatoide

L'artrite reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica multisistemica di eziologia sconosciuta. È caratterizzato da poliartrite e infiammazione sistemica. L'infiammazione nella sinovia iperplastica può distruggere la struttura delle articolazioni colpite. Sebbene l'esatto meccanismo molecolare alla base della patogenesi dell'AR rimanga sconosciuto, si suggerisce che la cellula T helper (Th) 17 svolga un ruolo centrale. L'interleuchina (IL)-17, secreta principalmente da Th17, ha effetti sinergici con il fattore di necrosi tumorale- (TNF-α), IL-1β e IL-6 nei casi di AR. La metformina, un farmaco antidiabetico tradizionale, esercita effetti ipoglicemizzanti attivando la protein chinasi attivata da AMP (AMPK), un enzima critico coinvolto nel metabolismo dei lipidi e del glucosio. Oltre all'effetto antidiabetico, è stato dimostrato che la metformina inibisce l'infiammazione indotta da lipopolisaccaridi (LPS) sopprimendo la produzione di NF-κB, anch'essa regolata da AMPK. Inoltre, l'AMPK attivato dalla metformina può inibire il bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), che quindi regola la differenziazione delle cellule T in vitro e in vivo. In particolare, è stato riportato che l'AMPK è associato all'inibizione delle cellule TH17 attraverso la soppressione della fosforilazione di mTOR e dei suoi trasduttori di segnale a valle, suggerendo il potenziale terapeutico degli agonisti dell'AMPK. Oltre allo squilibrio tra le cellule Th17 e le cellule Treg è responsabile dell'infiammazione cronica nell'AR, anche l'iperplasia sinoviale svolge un ruolo centrale nella distruzione articolare. È stato riportato che la rapamicina, un inibitore di mTOR, è in grado di ridurre significativamente l'invasione delle cellule sinoviali simili a fibroblasti nell'AR sopprimendo la via di segnalazione di mTOR. Questi effetti regolatori dell'AMPK sulle cellule sinoviali infiammatorie, immunitarie e simili ai fibroblasti hanno spinto a indagare sugli effetti della metformina sull'artrite reumatoide.