Studie for å vurdere sikkerheten og effekten av Sovateltide hos pasienter med akutt cerebralt iskemisk slag

Placebo komparator: Normal saltvann (dose: likt volum) + standardbehandling

Totalt 80 pasienter vil bli registrert i denne armen. Tre doser av et likt volum normal saltvann vil bli administrert som en IV-bolus til hver pasient (tilfeldig tildelt denne gruppen) over ett minutt med et intervall på 3 ± 1 timer på dag 1, dag 3 og dag 6. Alle pasienter vil motta standard slagbehandling som gitt av det spesifikke sykehusoppsettet. Pasienter vil bli nøye overvåket for det kvalifiserende hjerneslaget, fulgt i 3 måneder, og vurdert for sikkerhets- og effektparametere. Det vil bli gjort en innsats for å administrere stoffet samtidig på dag 1, 3 og 6.

Annen: Vanlig saltvann

Tre doser med normal saltvann (0,9 % NaCl-løsning) med et volum lik volumet av sovateltid vil bli administrert som en IV-bolus over ett minutt, med et intervall på 3 timer ± 1 time på dag 1. Dosen vil bli gjentatt på dag 3 og dag 6 etter randomisering. Alle pasientene i normal saltvannsgruppen vil fortsette å motta standardbehandling.

Eksperimentell: Sovateltide (Tyvalzi™) + Standardbehandling

Totalt 80 pasienter vil bli registrert i den eksperimentelle armen. Tre doser sovateltid (hver dose på 0,3 μg/kg kroppsvekt) vil bli gitt som en IV-bolus til hver pasient (tilfeldig tildelt denne gruppen) over ett minutt med et intervall på 3 ± 1 time på dag 1, dag 3, og dag 6 (total dose/dag: 0,9 μg/kg kroppsvekt). Alle pasienter vil motta standard slagbehandling som gitt av det spesifikke sykehusoppsettet. Pasienter vil bli nøye overvåket for det kvalifiserende hjerneslaget, fulgt i 3 måneder, og vurdert for sikkerhets- og effektparametere. Det vil bli gjort en innsats for å administrere stoffet samtidig på dag 1, 3 og 6.

Legemiddel: Sovateltide

Sovateltide (Tyvalzi™) er en svært selektiv ETB-reseptoragonist (Ki-verdier er 0,016 og 1900 nM ved henholdsvis ETB- og ETA-reseptorer). Den utvikles som en førsteklasses neuronal stamcelleterapi for akutt cerebralt iskemisk slag. Sovateltid har vist en betydelig nevrobeskyttelse etter cerebral iskemi i dyremodeller, mens det i en klinisk fase I-studie ble funnet trygt og godt tolerert hos friske frivillige (CTRI/2016/11/007509). En fase II-studie (NCT04046484) med 40 pasienter med cerebralt iskemisk hjerneslag har vist sin overlegne effekt med en betydelig forbedring sammenlignet med standarden for omsorg og utvider det kritiske tidsvinduet fra 4 timer til 24 timer. En fase III-studie (NCT04047563) er også nylig fullført hos 158 pasienter med cerebralt iskemisk hjerneslag, noe som viser betydelig forbedring sammenlignet med standarden for behandling.

Andre navn:

• IRL-1620
• PMZ 1620
• Tycamzzi™
• Tyvalzi™

Andelen pasienter med bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE)

Ethvert ugunstig tegn, symptom eller sykdom som oppstår under bruk av sovateltid vil bli rapportert som en uønsket hendelse (AE), inkludert forverring av allerede eksisterende medisinske tilstander. En alvorlig medisinsk hendelse, som død, livstruende situasjoner, sykehusinnleggelse, betydelig funksjonshemming eller medfødte anomalier vil bli rapportert som en alvorlig bivirkning (SAE). Alle AE-er vil bli samlet på CRF-er fra pasienten signerer skjemaet for informert samtykke (ICF) til studien avsluttes. Eventuelle SAE som pågår på det tidspunktet pasienten går ut av studien, må følges til hendelsen er løst eller det er en tilfredsstillende forklaring som oppfyller ett av følgende utfall: 1. Løst (Med følgetilstander eller uten følgetilstander). 2. Død og 3. Ukjent (Til tross for tilstrekkelig oppfølging).

Andelen cerebrale iskemiske hjerneslagpasienter med en endring i modifisert Rankin Scale (mRS) score på ≥2

MRS måler uavhengighet snarere enn utførelse av spesifikke oppgaver. Det står for både mentale og fysiske tilpasninger til nevrologiske mangler. Skalaen består av 7 karakterer, fra 0 til 6, med 0 som tilsvarer ingen symptomer og 6 tilsvarer død (1: Ingen betydelig funksjonshemming til tross for symptomer; i stand til å utføre alle vanlige plikter og aktiviteter, 2: Lett funksjonshemning; ikke i stand til å utføre alle tidligere aktiviteter, men i stand til å ta vare på egne saker uten assistanse, 3: Moderat funksjonshemming uten assistanse, men har behov for en viss funksjonsnedsettelse, men kan kun gå moderat; å gå uten assistanse og ute av stand til å ivareta egne kroppslige behov uten hjelp, 5: Alvorlig funksjonshemming; sengeliggende, inkontinent og krever konstant pleie og omsorg). En skår på ≤ 2 på mRS anses som et gunstig resultat med minimal eller ingen funksjonshemming. I vår studie vil mRS bli vurdert på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 og 3 måneder.

Andelen cerebrale iskemiske hjerneslagpasienter med en endring i National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) skåre ≥6

NIHSS er den mest brukte skalaen for å vurdere alvorlighetsgraden av hjerneslag og påfølgende slagutfall.

Det er en 42-punkts skala som måler nevrologiske mangler og inneholder 15 elementer, inkludert bevissthetsnivå, forsømmelse av språkfunksjoner, synsfelt, øyebevegelser, ansiktssymmetri, motorisk styrke, følelse og koordinasjon. Undersøkelsen kan utføres raskt. NIHSS-skåringen er som følger: • Score 25: Svært alvorlig nevrologisk svekkelse • Score 15-24: Alvorlig svekkelse • Score 5-14: Moderat alvorlig svekkelse • Score < 5: Lett svekkelse. NIHSS har blitt brukt mye i kliniske studier for å måle slagutfall og har blitt validert og standardisert for å redusere inter-observatørfeil. Det vil bli vurdert på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 og 3 måneder. Når det gjelder doseringsdager (dag 1, dag 3 og dag 6), vil NIHSS-skåren bli målt før den første studiedosen administreres.

Andelen cerebrale iskemiske hjerneslagpasienter med endring i Barthel-indeks (BI) skåre ≥60

BI anses som en pålitelig funksjonshemmingsskala for slagpasienter. Det er en 10-delt skala der funksjonshemming vurderes etter ulike aspekter ved egenomsorg (mating, stell, bading, påkledning, tarm- og blærepleie og toalettbruk) og en gruppe relatert til mobilitet (ambulasjon, forflytninger og trappegang). Pasienter som skårer 100 (maksimal skår) på BI er helt uavhengige i fysisk funksjon. De er på kontinent, kan spise og kle seg selv, komme seg ut av sengen, gå mer enn 1 kvartal og utføre daglige aktiviteter. Den laveste poengsummen er 0, som representerer en totalt avhengig sengeliggende tilstand. Barthel-indeksen vil bli vurdert på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 og 3 måneder.

Endring i National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) poengsum

NIHSS er den mest brukte skalaen for å vurdere alvorlighetsgraden av hjerneslag og påfølgende slagutfall.

Det er en 42-punkts skala som måler nevrologiske mangler og inneholder 15 elementer, inkludert bevissthetsnivå, forsømmelse av språkfunksjoner, synsfelt, øyebevegelser, ansiktssymmetri, motorisk styrke, følelse og koordinasjon. Undersøkelsen kan utføres raskt. NIHSS-skåringen er som følger: • Score 25: Svært alvorlig nevrologisk svekkelse • Score 15-24: Alvorlig svekkelse • Score 5-14: Moderat alvorlig svekkelse • Score < 5: Lett svekkelse.

Det vil bli vurdert på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 og 3 måneder. Når det gjelder doseringsdager (dag 1, dag 3 og dag 6), vil NIHSS-skåren bli målt før den første studiedosen administreres. Relativ endring på ulike tidspunkt vil bli beregnet hos hver pasient og forbedring vil bli analysert.

Endring i modifisert Rankin Scale (mRS) poengsum

mRS-skalaen består av 7 karakterer, fra 0 til 6, med 0 som tilsvarer ingen symptomer og 6 tilsvarer død (1: Ingen betydelig funksjonshemming til tross for symptomer; i stand til å utføre alle vanlige oppgaver og aktiviteter, 2: Lett funksjonshemning; ikke i stand til å utføre alle tidligere aktiviteter, men i stand til å ta vare på egne saker uten assistanse, 3: til å gå moderat funksjonshemning, men har behov for en viss funksjonshemming, 4 alvorlig; ute av stand til å gå uten hjelp og ikke i stand til å ivareta egne kroppslige behov uten hjelp, 5: Alvorlig funksjonshemming; sengeliggende, inkontinent og krever konstant pleie og omsorg).

mRS-skåringen vil bli vurdert på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 og 3 måneder. Relativ endring i mRS på ulike tidspunkt vil bli beregnet hos hver pasient og forbedring vil bli analysert.

Endring i Barthel indeks (BI) poengsum

BI (Barthel Index)-score er en 10-elements skala der funksjonshemming vurderes etter ulike aspekter ved egenomsorg (mating, stell, bading, påkledning, tarm- og blærepleie og toalettbruk) og en gruppe relatert til mobilitet (ambulasjon, forflytninger og trappegang). Pasienter som skårer 100 (maksimal skår) på BI er helt uavhengige i fysisk funksjon. De er på kontinent, kan spise og kle seg selv, komme seg ut av sengen, gå mer enn 1 kvartal og utføre daglige aktiviteter. Den laveste poengsummen er 0, som representerer en totalt avhengig sengeliggende tilstand.

BI vil bli vurdert på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30, og 3 måneder. Relativ endring i BI på ulike tidspunkt vil bli beregnet hos hver pasient og forbedring vil bli analysert.

Endring i livskvalitet som vurdert av EuroQol-EQ-5D

EuroQol-EQ-5D er et generisk mål på helsestatus utviklet av en internasjonal forskningsgruppe, EuroQol Group. EuroQol-EQ-5D definerer helse i form av mobilitet, egenomsorg, vanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst/depresjon. Hver dimensjon er delt inn i 5 nivåer: ikke noe problem, lite problem, moderat problem, alvorlig problem og ekstremt problem. Skalaen er nummerert fra 0 til 100; 100 betyr den beste helsen du kan forestille deg, og 0 er den dårligste helsen du kan forestille deg. Pasienten indikerte sin helse ved å merke den på en nummerert skala.

EuroQol vil bli vurdert på dag 1, dag 6, dag 30 og 3 måneder. Relativ endring i EuroQol på ulike tidspunkt vil bli beregnet hos hver pasient og forbedring vil bli analysert.

Endring i hjerneslagspesifikk livskvalitet (SSQOL)

SS-QOL er et selvrapporterende spørreskjema som består av 49 elementer i de 12 domenene energi, familieroller, språk, mobilitet, humør, personlighet, egenomsorg, sosiale roller, tenkning, øvre ekstremitetsfunksjon, syn og arbeid/produktivitet. Domenene scores separat, og en total poengsum er gitt, med en minimumsverdi på 1 (som betyr det verste resultatet) og en maksimalverdi på 5 (som betyr det beste resultatet).

SS-QOL vil bli vurdert på dag 6, dag 30 og 3 måneder. Relativ endring i SS-QOL på ulike tidspunkt vil bli beregnet hos hver pasient og forbedring vil bli analysert.

Andelen pasienter med tilbakevendende cerebralt iskemisk slag

Dataene om tilbakefall av hjerneslag er nyttige for å undersøke trender, risikofaktorer og behandlingseffekter.

Vår studie vil vurdere andelen pasienter med tilbakevendende cerebralt iskemisk slag hos sovateltid-behandlede versus placebo-behandlede pasienter innen 90 dager etter randomisering.

Antall dødsfall

Dødelighet eller død er en indikator på behandlingsrisikofaktorene så vel som dens effekter på iskemisk hjerneslag.

Mortaliteten vil bli vurdert og sammenlignet hos placebo- og sovateltidpasientene innen 90 dager etter randomisering.

Andel pasienter med radiografisk eller symptomatisk intracerebral blødning (ICH)

Intravenøs trombolyse (f.eks. bruk av t-PA) er den mest utbredte behandlingsstrategien for akutt iskemisk slag; det er imidlertid assosiert med trombolyserelatert symptomatisk intracerebral blødning (ICH), som forekommer hos nesten 6 % av pasientene og har nær 50 % dødelighet. Derfor anbefales en vurdering av ICH for utvikling av nye terapier for behandling av iskemisk hjerneslag.

I vår studie vil radiografisk eller symptomatisk ICH bli vurdert i placebo så vel som hos sovateltid-behandlede pasienter og deres andel vil bli analysert.

Sammenlign baseline Alberta Stroke Program Early CT (ASPECT)-score for alvorlighetsgrad av slag og identifiser steder for iskemiske lesjoner

Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score (ASPECTS) er mye brukt for å bestemme omfanget av tidlige iskemiske endringer i hjerneavbildning for akutt hjerneslag og er anerkjent av American Heart Associations retningslinjer for håndtering av akutt hjerneslag. ASPECT-poengsummen er en 10-punkts kvantitativ poengsum der 1 poeng trekkes fra for hvert definert område av den midtre cerebrale arterie (MCA) som viser tegn på tidlig iskemisk endring. De ti definerte MCA-regionene inkluderer M1 - Anterior MCA cortex, M2 - MCA cortex lateralt for insulære bånd, M3 - posterior MCA cortex, M4 - anterior MCA-territorium, M5 - lateral MCA-territorium, M6 - posterior MCA-territorium, C - Caudate, L - Lentiform - Innucleus, IIC - Internsula, I-Cap. En poengsum på 0 vil indikere infarkt i alle 10 regioner.