Estudo para avaliar a segurança e eficácia de Sovateltide em pacientes com AVC isquêmico cerebral agudo

Comparador de Placebo: Solução salina normal (dose: volume igual) + tratamento padrão

Um total de 80 pacientes serão inscritos neste braço. Três doses de um volume igual de solução salina normal serão administradas como bolus IV em cada paciente (atribuídos aleatoriamente a este grupo) durante um minuto em um intervalo de 3 ± 1 horas no dia 1, dia 3 e dia 6. Todos os pacientes receberão tratamento padrão para AVC, conforme fornecido pela configuração específica do hospital. Os pacientes serão monitorados de perto para o AVC qualificador, acompanhados por 3 meses e avaliados quanto aos parâmetros de segurança e eficácia. Serão feitos esforços para administrar o medicamento ao mesmo tempo nos dias 1, 3 e 6.

Outro: Solução salina normal

Três doses de solução salina normal (solução de NaCl a 0,9%) com volume igual ao volume de sovateltida serão administradas em bolus IV durante um minuto, com intervalo de 3 horas ± 1 hora no dia 1. A dose será repetida no dia 3 e no dia 6 após a randomização. Todos os pacientes do grupo Salina Normal continuarão recebendo o tratamento padrão.

Experimental: Sovateltide (Tyvalzi™) + tratamento padrão

Um total de 80 pacientes serão inscritos no braço experimental. Três doses de sovateltida (cada dose de 0,3 μg/kg de peso corporal) serão administradas como um bolus IV em cada paciente (atribuído aleatoriamente a este grupo) durante um minuto em um intervalo de 3 ± 1 horas no dia 1, dia 3, e dia 6 (dose total/dia: 0,9 μg/kg de peso corporal). Todos os pacientes receberão tratamento padrão para AVC, conforme fornecido pela configuração específica do hospital. Os pacientes serão monitorados de perto quanto ao AVC qualificado, acompanhados por 3 meses e avaliados quanto aos parâmetros de segurança e eficácia. Serão feitos esforços para administrar o medicamento ao mesmo tempo nos dias 1, 3 e 6.

Medicamento: Maré Sovatel

Sovateltide (Tyvalzi™) é um agonista do receptor ETB altamente seletivo (os valores de Ki são 0,016 e 1900 nM nos receptores ETB e ETA, respectivamente). Está sendo desenvolvido como a primeira terapia com células progenitoras neuronais para acidente vascular cerebral isquêmico agudo. O Sovateltide demonstrou uma neuroproteção significativa após isquemia cerebral em modelos animais, enquanto num ensaio clínico de fase I foi considerado seguro e bem tolerado em voluntários humanos saudáveis ​​(CTRI/2016/11/007509). Um estudo de fase II (NCT04046484) em 40 pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico cerebral demonstrou sua eficácia superior com uma melhora significativa em comparação com o tratamento padrão e amplia a janela de tempo crítica de 4 horas para 24 horas. Um estudo de fase III (NCT04047563) também foi concluído recentemente em 158 pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico cerebral, demonstrando melhora significativa em comparação com o tratamento padrão.

Outros nomes:

• IRL-1620
• PMZ 1620
• Tycamzzi™
• Tyvalzi®

A proporção de pacientes com eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (SAEs)

Qualquer sinal, sintoma ou doença desfavorável que ocorra durante o uso de sovateltide será relatado como um evento adverso (EA), incluindo o agravamento de condições médicas pré-existentes. Uma ocorrência médica grave, como morte, situações de risco de vida, hospitalização, incapacidade significativa ou anomalias congênitas, será relatada como um evento adverso grave (SAE). Todos os EAs serão coletados nos CRFs desde quando o paciente assinar o formulário de consentimento informado (TCLE) até a saída do estudo. Qualquer SAE que esteja em andamento no momento em que o paciente sai do estudo deve ser acompanhado até que o evento seja resolvido ou haja uma explicação satisfatória que atenda a um dos seguintes resultados: 1. Resolvido (com sequelas ou sem sequelas). 2. Óbito e 3. Desconhecido (Apesar de acompanhamento adequado).

A proporção de pacientes com AVC isquêmico cerebral com uma alteração na pontuação da Escala de Rankin modificada (mRS) de ≥2

O mRS mede a independência em vez do desempenho de tarefas específicas. É responsável por adaptações mentais e físicas aos déficits neurológicos. A escala consiste em 7 graus, de 0 a 6, com 0 correspondendo à ausência de sintomas e 6 correspondendo à morte (1: Sem incapacidade significativa apesar dos sintomas; capaz de realizar todas as tarefas e atividades habituais; 2: Incapacidade leve; incapaz de realizar todas as atividades anteriores, mas capaz de cuidar de seus próprios assuntos sem ajuda; 3: Incapacidade moderada; requer alguma ajuda, mas capaz de andar sem assistência; 4: Incapacidade moderadamente grave; incapaz de caminhar sem assistência e incapaz de atender às próprias necessidades corporais sem assistência; 5: Incapacidade grave; deficiência; acamado, incontinente e requerendo cuidado e atenção constante da enfermagem). Uma pontuação ≤ 2 no mRS é considerada um resultado favorável com incapacidade mínima ou nenhuma. Em nosso estudo, mRS será avaliado no dia 1, dia 2, dia 3, dia 6, dia 30 e 3 meses.

A proporção de pacientes com AVC isquêmico cerebral com alteração no escore da Escala do Instituto Nacional de Saúde (NIHSS) ≥6

O NIHSS é a escala mais amplamente utilizada para avaliar a gravidade do AVC e o desfecho subsequente do AVC.

É uma escala de 42 pontos que mede déficits neurológicos e contém 15 itens, incluindo nível de consciência, negligência da função de linguagem, campos visuais, movimentos oculares, simetria facial, força motora, sensação e coordenação. O exame pode ser realizado rapidamente. A pontuação NIHSS é a seguinte: • Pontuação 25: comprometimento neurológico muito grave • Pontuação 15-24: comprometimento grave • Pontuação 5-14: comprometimento moderadamente grave • Pontuação < 5: comprometimento leve. O NIHSS tem sido amplamente utilizado em estudos clínicos para medir os resultados do AVC e foi validado e padronizado para reduzir o erro entre observadores. Será avaliado no dia 1, dia 2, dia 3, dia 6, dia 30 e 3 meses. No caso de dias de dosagem (dia 1, dia 3 e dia 6), a pontuação NIHSS será medida antes da administração da primeira dose do estudo.

A proporção de pacientes com AVC isquêmico cerebral com alteração no índice de Barthel (BI) ≥60

O BI é considerado uma escala de incapacidade confiável para pacientes com AVC. É uma escala de 10 itens em que a incapacidade é avaliada por vários aspectos do autocuidado (alimentação, higiene pessoal, banho, vestir-se, cuidados intestinais e urinários e uso do toalete) e um grupo relacionado à mobilidade (deambulação, transferências e subir escadas). Os pacientes que pontuam 100 (pontuação máxima) no BI são totalmente independentes no funcionamento físico. Eles são continentes, podem se alimentar e se vestir sozinhos, sair da cama, caminhar mais de 1 quarteirão e realizar atividades da vida diária. A pontuação mais baixa é 0, representando um estado acamado totalmente dependente. O índice de Barthel será avaliado no dia 1, dia 2, dia 3, dia 6, dia 30 e 3 meses.

Mudança na pontuação da Escala do Instituto Nacional de Saúde (NIHSS)

O NIHSS é a escala mais amplamente utilizada para avaliar a gravidade do AVC e o desfecho subsequente do AVC.

É uma escala de 42 pontos que mede déficits neurológicos e contém 15 itens, incluindo nível de consciência, negligência da função de linguagem, campos visuais, movimentos oculares, simetria facial, força motora, sensação e coordenação. O exame pode ser realizado rapidamente. A pontuação NIHSS é a seguinte: • Pontuação 25: comprometimento neurológico muito grave • Pontuação 15-24: comprometimento grave • Pontuação 5-14: comprometimento moderadamente grave • Pontuação < 5: comprometimento leve.

Será avaliado no dia 1, dia 2, dia 3, dia 6, dia 30 e 3 meses. No caso de dias de dosagem (dia 1, dia 3 e dia 6), a pontuação NIHSS será medida antes da administração da primeira dose do estudo. A mudança relativa em vários pontos de tempo será calculada em cada paciente e a melhora será analisada.

Alteração na pontuação da Escala de Rankin modificada (mRS)

A escala mRS consiste em 7 graus, de 0 a 6, com 0 correspondendo à ausência de sintomas e 6 correspondendo à morte (1: Sem incapacidade significativa apesar dos sintomas; capaz de realizar todas as tarefas e atividades usuais, 2: Incapacidade leve; incapaz de realizar todas as atividades anteriores, mas capaz de cuidar de seus próprios assuntos sem ajuda, 3: Incapacidade moderada; requer alguma ajuda, mas capaz de andar sem assistência, 4: Incapacidade moderadamente grave; incapaz de caminhar sem assistência e incapaz de atender às próprias necessidades corporais sem assistência, 5: Se incapacidade total; acamado, incontinente e requerendo cuidado e atenção constante da enfermagem).

A pontuação mRS será avaliada no dia 1, dia 2, dia 3, dia 6, dia 30 e 3 meses. A mudança relativa no mRS em vários pontos de tempo será calculada em cada paciente e a melhora será analisada.

Mudança na pontuação do índice de Barthel (BI)

O escore BI (Índice de Barthel) é uma escala de 10 itens na qual a incapacidade é avaliada por vários aspectos do autocuidado (alimentação, higiene pessoal, banho, vestir-se, cuidados intestinais e urinários e uso do banheiro) e um grupo relacionado à mobilidade (deambulação, transferências e subir escadas). Os pacientes que pontuam 100 (pontuação máxima) no BI são totalmente independentes no funcionamento físico. Eles são continentes, podem se alimentar e se vestir sozinhos, sair da cama, caminhar mais de 1 quarteirão e realizar atividades da vida diária. A pontuação mais baixa é 0, representando um estado acamado totalmente dependente.

O BI será avaliado no dia 1, dia 2, dia 3, dia 6, dia 30 e 3 meses. A mudança relativa no BI em vários pontos de tempo será calculada em cada paciente e a melhora será analisada.

Mudança na qualidade de vida avaliada pelo EuroQol-EQ-5D

O EuroQol-EQ-5D é uma medida genérica do estado de saúde desenvolvida por um grupo de pesquisa internacional, o EuroQol Group. O EuroQol-EQ-5D define a saúde em termos de mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto e ansiedade/depressão. Cada dimensão é dividida em 5 níveis: nenhum problema, problema leve, problema moderado, problema grave e problema extremo. A escala é numerada de 0 a 100; 100 significa a melhor saúde que você imaginar e 0 é a pior saúde que você imaginar. O paciente indicava sua saúde marcando-a em uma escala numerada.

O EuroQol será avaliado no dia 1, dia 6, dia 30 e 3 meses. A alteração relativa no EuroQol em vários momentos será calculada em cada paciente e a melhora será analisada.

Mudança na qualidade de vida específica para AVC (SSQOL)

O SS-QOL é um questionário de autorrelato composto por 49 itens nos 12 domínios de energia, papéis familiares, linguagem, mobilidade, humor, personalidade, autocuidado, papéis sociais, pensamento, função da extremidade superior, visão e trabalho/produtividade. Os domínios são pontuados separadamente, sendo fornecida a pontuação total, com valor mínimo de 1 (significando o pior resultado) e valor máximo de 5 (significando o melhor resultado).

O SS-QOL será avaliado nos dias 6, 30 e 3 meses. A mudança relativa no SS-QOL em vários momentos será calculada em cada paciente e a melhora será analisada.

A proporção de pacientes com AVC isquêmico cerebral recorrente

Os dados sobre a recorrência do AVC são úteis para examinar tendências, fatores de risco e efeitos do tratamento.

Nosso estudo avaliará a proporção de pacientes com AVC isquêmico cerebral recorrente em pacientes tratados com sovateltida versus tratados com placebo dentro de 90 dias após a randomização.

Número de mortes

A mortalidade ou morte é um indicador dos fatores de risco do tratamento, bem como de seus efeitos no AVC isquêmico.

A mortalidade será avaliada e comparada nos pacientes com placebo e sovateltide dentro de 90 dias após a randomização.

Proporção de pacientes com hemorragia intracerebral (ICH) radiográfica ou sintomática

A trombólise intravenosa (por exemplo, uso de t-PA) é a estratégia de tratamento mais prevalente para AVC isquêmico agudo; no entanto, está associada à hemorragia intracerebral (ICH) sintomática relacionada à trombólise, que ocorre em quase 6% dos pacientes e acarreta cerca de 50% de mortalidade. Portanto, uma avaliação do ICH é recomendada para o desenvolvimento de novas terapêuticas para tratar o AVC isquêmico.

Em nosso estudo, ICH radiográfica ou sintomática será avaliada no placebo, bem como em pacientes tratados com sovateltida e sua proporção será analisada.

Comparar a pontuação inicial do Alberta Stroke Program Early CT (ASPECT) para a gravidade do AVC e identificar locais de lesões isquêmicas

O Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score (ASPECTS) é amplamente usado para determinar a extensão das alterações isquêmicas precoces em imagens cerebrais para AVC agudo e é reconhecido pelas diretrizes da American Heart Association para o tratamento de AVC agudo. A pontuação ASPECT é uma pontuação quantitativa de 10 pontos em que 1 ponto é deduzido para cada área definida da artéria cerebral média (MCA) mostrando qualquer evidência de alteração isquêmica precoce. As dez regiões MCA definidas incluem M1 - córtex MCA anterior, M2 - córtex MCA lateral à fita insular, M3 - córtex MCA posterior, M4 - território MCA anterior, M5 - território MCA lateral, M6 - território MCA posterior, C - caudado, L - núcleo lentiforme, I - ínsula e IC - cápsula interna. Uma pontuação de 0 indicaria infarto de todas as 10 regiões.