Undersøgelse for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​Sovateltide hos patienter med akut cerebral iskæmisk slagtilfælde

Placebo komparator: Normal saltvand (Dosis: Lige volumen) + Standardbehandling

I alt 80 patienter vil blive indskrevet i denne arm. Tre doser af et lige stort volumen normal saltvand vil blive administreret som en IV-bolus til hver patient (tilfældigt tildelt denne gruppe) over et minut med et interval på 3 ± 1 time på dag 1, dag 3 og dag 6. Alle patienter vil modtage standard slagtilfældebehandling, som leveres af den specifikke hospitalsopsætning. Patienterne vil blive nøje overvåget for det kvalificerende slagtilfælde, fulgt i 3 måneder og vurderet for sikkerheds- og effektivitetsparametre. Der vil blive gjort en indsats for at administrere lægemidlet på samme tid på dag 1, 3 og 6.

Andet: Normal saltvand

Tre doser af normal saltvand (0,9% NaCl-opløsning) med et volumen svarende til volumenet af sovateltid vil blive administreret som en IV-bolus over et minut med et interval på 3 timer ± 1 time på dag 1. Dosis vil blive gentaget på dag 3 og dag 6 efter randomisering. Alle patienter i normal saltvandsgruppen vil fortsætte med at modtage standardbehandling.

Eksperimentel: Sovateltide (Tyvalzi™) + Standardbehandling

I alt 80 patienter vil blive indskrevet i forsøgsarmen. Tre doser sovateltid (hver dosis på 0,3 μg/kg legemsvægt) vil blive givet som en IV-bolus til hver patient (tilfældigt tildelt denne gruppe) over et minut med et interval på 3 ± 1 time på dag 1, dag 3, og dag 6 (samlet dosis/dag: 0,9 μg/kg kropsvægt). Alle patienter vil modtage standard slagtilfældebehandling, som leveres af den specifikke hospitalsopsætning. Patienterne vil blive nøje overvåget for det kvalificerende slagtilfælde, fulgt i 3 måneder og vurderet for sikkerheds- og effektivitetsparametre. Der vil blive gjort en indsats for at administrere lægemidlet på samme tid på dag 1, 3 og 6.

Medicin: Sovateltide

Sovateltide (Tyvalzi™) er en meget selektiv ETB-receptoragonist (Ki-værdier er 0,016 og 1900 nM ved henholdsvis ETB- og ETA-receptorer). Det udvikles som en førsteklasses neuronal progenitorcelleterapi til akut cerebral iskæmisk slagtilfælde. Sovateltid har vist en signifikant neurobeskyttelse efter cerebral iskæmi i dyremodeller, mens det i et klinisk fase I-forsøg blev fundet sikkert og veltolereret hos raske frivillige mennesker (CTRI/2016/11/007509). Et fase II-studie (NCT04046484) med 40 patienter med cerebralt iskæmisk slagtilfælde har vist sin overlegne effektivitet med en signifikant forbedring sammenlignet med standardbehandlingen og udvider det kritiske tidsvindue fra 4 timer til 24 timer. Et fase III-studie (NCT04047563) er også for nylig blevet afsluttet med 158 patienter med cerebral iskæmisk slagtilfælde, hvilket viser signifikant forbedring sammenlignet med standardbehandlingen.

Andre navne:

• IRL-1620
• PMZ 1620
• Tycamzzi™
• Tyvalzi™

Andelen af ​​patienter med bivirkninger (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er)

Ethvert ugunstigt tegn, symptom eller sygdom, der opstår under brug af sovateltid, vil blive rapporteret som en bivirkning (AE), herunder forværring af allerede eksisterende medicinske tilstande. En alvorlig medicinsk hændelse, såsom død, livstruende situationer, hospitalsindlæggelse, betydelig invaliditet eller medfødte anomalier vil blive rapporteret som en alvorlig bivirkning (SAE). Alle AE'er vil blive indsamlet på CRF'er, fra patienten underskriver den informerede samtykkeformular (ICF) indtil undersøgelsens afslutning. Enhver SAE, der er i gang på det tidspunkt, hvor patienten forlader undersøgelsen, skal følges, indtil hændelsen er løst, eller der er en tilfredsstillende forklaring, der opfylder et af følgende udfald: 1. Løst (Med følgesygdomme eller uden følgesygdomme). 2. Død og 3. Ukendt (På trods af tilstrækkelig opfølgning).

Andelen af ​​cerebral iskæmisk slagtilfælde patienter med en ændring i modificeret Rankin Scale (mRS) score på ≥2

MRS måler uafhængighed snarere end udførelsen af ​​specifikke opgaver. Det tegner sig for både mentale og fysiske tilpasninger til neurologiske mangler. Skalaen består af 7 karakterer, fra 0 til 6, med 0 svarende til ingen symptomer og 6 svarende til dødsfald (1: Ingen væsentlig funktionsnedsættelse på trods af symptomer; i stand til at udføre alle sædvanlige pligter og aktiviteter, 2: Let handicap; ude af stand til at udføre alle tidligere aktiviteter, men i stand til at varetage egne anliggender uden assistance, 3: Moderat handicap uden hjælp, krævende: Moderat handicap, men krævende: moderat handicap; at gå uden assistance og ude af stand til at dække egne kropslige behov uden assistance, 5: Alvorligt handicap; sengeliggende, inkontinent og kræver konstant pleje og opmærksomhed). En score på ≤ 2 på mRS betragtes som et gunstigt resultat med minimal eller ingen funktionsnedsættelse. I vores undersøgelse vil mRS blive vurderet på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 og 3 måneder.

Andelen af ​​cerebrale iskæmiske slagtilfældepatienter med en ændring i National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) score ≥6

NIHSS er den mest udbredte skala til at vurdere slagtilfældes sværhedsgrad og efterfølgende slagtilfældeudfald.

Det er en 42-punkts skala, der måler neurologiske underskud og indeholder 15 punkter, herunder bevidsthedsniveau, forsømmelse af sprogfunktioner, synsfelter, øjenbevægelser, ansigtssymmetri, motorisk styrke, sansning og koordination. Undersøgelsen kan udføres hurtigt. NIHSS-scoringen er som følger: • Score 25: Meget alvorlig neurologisk svækkelse • Score 15-24: Svær funktionsnedsættelse • Score 5-14: Moderat alvorlig svækkelse • Score < 5: Mild funktionsnedsættelse. NIHSS er blevet brugt i vid udstrækning i kliniske undersøgelser til at måle slagtilfældeudfald og er blevet valideret og standardiseret for at reducere inter-observatør fejl. Det vil blive vurderet på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 og 3 måneder. I tilfælde af doseringsdage (dag 1, dag 3 og dag 6) vil NIHSS-scoren blive målt før administration af den første undersøgelsesdosis.

Andelen af ​​cerebral iskæmisk slagtilfælde patienter med en ændring i Barthel index (BI) score ≥60

BI betragtes som en pålidelig handicapskala for apopleksipatienter. Det er en 10-trins skala, hvor handicap vurderes ud fra forskellige aspekter af egenomsorg (ernæring, pleje, badning, påklædning, tarm- og blærepleje og toiletbrug) og en gruppe relateret til mobilitet (ambulation, forflytninger og trappegang). Patienter, der scorer 100 (maksimal score) på BI, er fuldstændig uafhængige i fysisk funktion. De er kontinenter, kan fodre og klæde sig selv, stå ud af sengen, gå mere end 1 blok og udføre daglige aktiviteter. Den laveste score er 0, hvilket repræsenterer en fuldstændig afhængig sengeliggende tilstand. Barthel-indekset vil blive vurderet på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 og 3 måneder.

Ændring i National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) score

NIHSS er den mest udbredte skala til at vurdere slagtilfældes sværhedsgrad og efterfølgende slagtilfældeudfald.

Det er en 42-punkts skala, der måler neurologiske underskud og indeholder 15 punkter, herunder bevidsthedsniveau, forsømmelse af sprogfunktioner, synsfelter, øjenbevægelser, ansigtssymmetri, motorisk styrke, sansning og koordination. Undersøgelsen kan udføres hurtigt. NIHSS-scoringen er som følger: • Score 25: Meget alvorlig neurologisk svækkelse • Score 15-24: Svær funktionsnedsættelse • Score 5-14: Moderat alvorlig svækkelse • Score < 5: Mild funktionsnedsættelse.

Det vil blive vurderet på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 og 3 måneder. I tilfælde af doseringsdage (dag 1, dag 3 og dag 6) vil NIHSS-scoren blive målt før administration af den første undersøgelsesdosis. Relativ ændring på forskellige tidspunkter vil blive beregnet hos hver patient, og forbedring vil blive analyseret.

Ændring i modificeret Rankin Scale (mRS) score

mRS-skalaen består af 7 grader, fra 0 til 6, med 0 svarende til ingen symptomer og 6 svarende til dødsfald (1: Ingen væsentlig funktionsnedsættelse på trods af symptomer; i stand til at udføre alle sædvanlige pligter og aktiviteter, 2: Let handicap; ude af stand til at udføre alle tidligere aktiviteter, men i stand til at varetage egne anliggender uden assistance, 3: Moderat handicap, men krævende: Moderat handicap, men svær: moderat handicap; ude af stand til at gå uden assistance og ude af stand til at varetage egne kropslige behov uden assistance, 5: Alvorligt handicap; sengeliggende, inkontinent og kræver konstant pleje og opmærksomhed).

mRS-scoringen vil blive vurderet på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 og 3 måneder. Relativ ændring i mRS på forskellige tidspunkter vil blive beregnet i hver patient, og forbedring vil blive analyseret.

Ændring i Barthel indeks (BI) score

BI (Barthel Index)-score er en 10-punktsskala, hvor handicap vurderes ud fra forskellige aspekter af egenomsorg (fodring, pleje, badning, påklædning, tarm- og blærepleje og toiletbrug) og en gruppe relateret til mobilitet (ambulation, forflytninger og trappegang). Patienter, der scorer 100 (maksimal score) på BI, er fuldstændig uafhængige i fysisk funktion. De er kontinenter, kan fodre og klæde sig selv, stå ud af sengen, gå mere end 1 blok og udføre daglige aktiviteter. Den laveste score er 0, hvilket repræsenterer en fuldstændig afhængig sengeliggende tilstand.

BI vil blive vurderet på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 og 3 måneder. Relativ ændring i BI på forskellige tidspunkter vil blive beregnet i hver patient, og forbedring vil blive analyseret.

Ændring i livskvalitet som vurderet af EuroQol-EQ-5D

EuroQol-EQ-5D er et generisk mål for sundhedsstatus udviklet af en international forskningsgruppe, EuroQol Group. EuroQol-EQ-5D definerer sundhed i form af mobilitet, egenomsorg, sædvanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst/depression. Hver dimension er opdelt i 5 niveauer: intet problem, lille problem, moderat problem, alvorligt problem og ekstremt problem. Skalaen er nummereret fra 0 til 100; 100 betyder det bedste helbred, du forestiller dig, og 0 er det værste helbred, du forestiller dig. Patienten angav sit helbred ved at markere det på en nummereret skala.

EuroQol vil blive vurderet på dag 1, dag 6, dag 30 og 3 måneder. Relativ ændring i EuroQol på forskellige tidspunkter vil blive beregnet i hver patient, og forbedring vil blive analyseret.

Ændring i slagtilfælde-specifik livskvalitet (SSQOL)

SS-QOL er et selvrapporterende spørgeskema bestående af 49 emner inden for de 12 domæner energi, familieroller, sprog, mobilitet, humør, personlighed, egenomsorg, sociale roller, tænkning, overekstremitetsfunktion, syn og arbejde/produktivitet. Domænerne scores separat, og den samlede score gives med en minimumsværdi på 1 (betyder det værste resultat) og en maksimumværdi på 5 (betyder det bedste resultat).

SS-QOL vil blive vurderet på dag 6, dag 30 og 3 måneder. Relativ ændring i SS-QOL på forskellige tidspunkter vil blive beregnet i hver patient, og forbedring vil blive analyseret.

Andelen af ​​patienter med tilbagevendende cerebral iskæmisk slagtilfælde

Dataene om tilbagefald af slagtilfælde er nyttige til at undersøge tendenser, risikofaktorer og behandlingseffekter.

Vores undersøgelse vil vurdere andelen af ​​patienter med tilbagevendende cerebral iskæmisk slagtilfælde hos sovateltid-behandlede versus placebo-behandlede patienter inden for 90 dage efter randomisering.

Antal dødsfald

Dødelighed eller død er en indikator for behandlingsrisikofaktorerne såvel som dens virkninger på iskæmisk slagtilfælde.

Dødeligheden vil blive vurderet og sammenlignet hos placebo- og sovateltid-patienterne inden for 90 dage efter randomisering.

Andel af patienter med radiografisk eller symptomatisk intracerebral blødning (ICH)

Intravenøs trombolyse (f.eks. brug af t-PA) er den mest udbredte behandlingsstrategi for akut iskæmisk slagtilfælde; det er dog forbundet med trombolyse-relateret symptomatisk intracerebral blødning (ICH), som forekommer hos næsten 6 % af patienterne og bærer tæt på 50 % dødelighed. Derfor anbefales en vurdering af ICH til udvikling af nye lægemidler til behandling af iskæmisk slagtilfælde.

I vores undersøgelse vil radiografisk eller symptomatisk ICH blive vurderet i placebo såvel som hos sovateltid-behandlede patienter, og deres andel vil blive analyseret.

Sammenlign baseline Alberta Stroke Program Early CT (ASPECT)-score for slagtilfælde og identificer steder med iskæmiske læsioner

Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score (ASPECTS) bruges i vid udstrækning til at bestemme omfanget af tidlige iskæmiske ændringer i hjernebilleddannelse til akut slagtilfælde og er anerkendt af American Heart Associations retningslinjer for håndtering af akut slagtilfælde. ASPECT-scoren er en 10-points kvantitativ score, hvor 1 point fratrækkes for hvert defineret område af den midterste cerebrale arterie (MCA), der viser tegn på tidlig iskæmisk forandring. De ti definerede MCA-regioner omfatter M1 - Forreste MCA-bark, M2 - MCA-bark lateralt for det insulære bånd, M3 - posterior MCA-bark, M4 - forreste MCA-territorium, M5 - lateral MCA-territorium, M6 - posterior MCA-territorium, C - Caudate, L - Lentiform - Interne, Lentiforme - Innucleus, I-Kerne og I. En score på 0 ville indikere infarkt i alle 10 regioner.