Studie för att bedöma säkerheten och effekten av Sovateltide hos patienter med akut cerebral ischemisk stroke

Placebo-jämförare: Normal koksaltlösning (Dos: Lika volym) + Standardbehandling

Totalt kommer 80 patienter att skrivas in i denna arm. Tre doser av en lika stor volym normal koksaltlösning kommer att administreras som en IV-bolus till varje patient (slumpmässigt tilldelad denna grupp) under en minut med ett intervall på 3 ± 1 timmar på dag 1, dag 3 och dag 6. Alla patienter kommer att få standard strokebehandling enligt den specifika sjukhusinställningen. Patienterna kommer att övervakas noggrant för den kvalificerande stroke, följas i 3 månader och bedömas med avseende på säkerhets- och effektparametrar. Ansträngningar kommer att göras för att administrera läkemedlet samtidigt dag 1, 3 och 6.

Övrig: Normal saltlösning

Tre doser av normal koksaltlösning (0,9 % NaCl-lösning) med en volym lika med volymen sovateltid kommer att administreras som en IV-bolus under en minut, med ett intervall på 3 timmar ± 1 timme på dag 1. Dosen kommer att upprepas dag 3 och dag 6 efter randomisering. Alla patienter i gruppen med normal koksaltlösning kommer att fortsätta att få standardbehandling.

Experimentell: Sovateltide (Tyvalzi™) + Standardbehandling

Totalt 80 patienter kommer att registreras i den experimentella armen. Tre doser sovateltid (varje dos på 0,3 μg/kg kroppsvikt) kommer att ges som en IV-bolus till varje patient (slumpmässigt tilldelad denna grupp) under en minut med ett intervall på 3 ± 1 timmar på dag 1, dag 3, och dag 6 (total dos/dag: 0,9 μg/kg kroppsvikt). Alla patienter kommer att få standard strokebehandling enligt den specifika sjukhusinställningen. Patienterna kommer att övervakas noggrant för den kvalificerande stroke, följas i 3 månader och bedömas med avseende på säkerhets- och effektparametrar. Ansträngningar kommer att göras för att administrera läkemedlet samtidigt dag 1, 3 och 6.

Läkemedel: Sovateltide

Sovateltide (Tyvalzi™) är en mycket selektiv ETB-receptoragonist (Ki-värden är 0,016 och 1900 nM vid ETB- respektive ETA-receptorer). Den utvecklas som en förstklassig neuronal progenitorcellterapi för akut cerebral ischemisk stroke. Sovateltide har visat ett betydande neuroskydd efter cerebral ischemi i djurmodeller, medan det i en klinisk fas I-studie visade sig vara säkert och vältolererat hos friska frivilliga försökspersoner (CTRI/2016/11/007509). En fas II-studie (NCT04046484) på ​​40 patienter med cerebral ischemisk stroke har visat sin överlägsna effekt med en signifikant förbättring jämfört med standarden på vården och vidgar det kritiska tidsfönstret från 4 timmar till 24 timmar. En fas III-studie (NCT04047563) har också nyligen slutförts på 158 patienter med cerebral ischemisk stroke, vilket visar en betydande förbättring jämfört med standarden för vård.

Andra namn:

• IRL-1620
• PMZ 1620
• Tycamzzi™
• Tyvalzi™

Andelen patienter med biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE)

Alla ogynnsamma tecken, symtom eller sjukdomar som uppstår under användning av sovateltid kommer att rapporteras som en biverkning (AE), inklusive försämring av redan existerande medicinska tillstånd. En allvarlig medicinsk händelse, såsom dödsfall, livshotande situationer, sjukhusvistelse, betydande funktionsnedsättning eller medfödda anomalier kommer att rapporteras som en allvarlig biverkning (SAE). Alla biverkningar kommer att samlas in på CRF från det att patienten undertecknar formuläret för informerat samtycke (ICF) tills studien avslutas. Alla SAE som pågår när patienten lämnar studien måste följas tills händelsen är löst eller det finns en tillfredsställande förklaring som uppfyller ett av följande resultat: 1. Löst (med följdsjukdomar eller utan följdsjukdomar). 2. Död och 3. Okänd (Trots adekvat uppföljning).

Andelen cerebrala ischemiska strokepatienter med en förändring i modifierad Rankin Scale (mRS) poäng på ≥2

MRS mäter oberoende snarare än utförandet av specifika uppgifter. Det står för både mentala och fysiska anpassningar till neurologiska underskott. Skalan består av 7 grader, från 0 till 6, där 0 motsvarar inga symtom och 6 motsvarar dödsfall (1: Ingen betydande funktionsnedsättning trots symtom; klarar av alla vanliga uppgifter och aktiviteter, 2: Lätt funktionsnedsättning; oförmögen att utföra alla tidigare aktiviteter, men klarar av att sköta egna angelägenheter utan assistans, 3: Måttlig funktionsnedsättning utan hjälp, måttlig funktionsnedsättning, men kräver: måttlig funktionsnedsättning; att gå utan assistans och oförmögen att tillgodose sina egna kroppsliga behov utan assistans, 5: Svår funktionsnedsättning, sängliggande, inkontinent och som kräver konstant omvårdnad och omsorg). En poäng på ≤ 2 på mRS anses vara ett gynnsamt resultat med minimal eller ingen funktionsnedsättning. I vår studie kommer mRS att bedömas på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 och 3 månader.

Andelen cerebrala ischemiska strokepatienter med en förändring i National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) poäng ≥6

NIHSS är den mest använda skalan för att bedöma graden av stroke och efterföljande strokeutfall.

Det är en 42-gradig skala som mäter neurologiska underskott och innehåller 15 punkter, inklusive medvetenhetsnivå, språkfunktionsförsummelse, synfält, ögonrörelser, ansiktssymmetri, motorisk styrka, känsel och koordination. Undersökningen kan utföras snabbt. NIHSS-poängen är som följer: • Poäng 25: Mycket allvarlig neurologisk funktionsnedsättning • Poäng 15-24: Allvarlig funktionsnedsättning • Poäng 5-14: Måttligt svår funktionsnedsättning • Poäng < 5: Lindrig funktionsnedsättning. NIHSS har använts flitigt i kliniska studier för att mäta strokeutfall och har validerats och standardiserats för att minska inter-observatörsfel. Det kommer att bedömas dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 och 3 månader. När det gäller doseringsdagar (dag 1, dag 3 och dag 6) kommer NIHSS-poängen att mätas innan den första studiedosen administreras.

Andelen cerebrala ischemiska strokepatienter med en förändring i Barthel-index (BI)-poäng ≥60

BI anses vara en pålitlig handikappskala för strokepatienter. Det är en 10-punktsskala där funktionshinder bedöms utifrån olika aspekter av egenvård (matning, skötsel, bad, påklädning, tarm- och blåsvård och toalettanvändning) och en grupp relaterad till rörlighet (ambulation, förflyttningar och trappklättring). Patienter som får 100 (maximal poäng) på BI är helt oberoende i fysisk funktion. De är kontinenter, kan äta och klä sig själva, gå upp ur sängen, gå mer än ett kvarter och utföra dagliga aktiviteter. Den lägsta poängen är 0, vilket representerar ett helt beroende sängliggande tillstånd. Barthel-index kommer att bedömas på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 och 3 månader.

Förändring i National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) poäng

NIHSS är den mest använda skalan för att bedöma graden av stroke och efterföljande strokeutfall.

Det är en 42-gradig skala som mäter neurologiska underskott och innehåller 15 punkter, inklusive medvetenhetsnivå, språkfunktionsförsummelse, synfält, ögonrörelser, ansiktssymmetri, motorisk styrka, känsel och koordination. Undersökningen kan utföras snabbt. NIHSS-poängen är som följer: • Poäng 25: Mycket allvarlig neurologisk funktionsnedsättning • Poäng 15-24: Allvarlig funktionsnedsättning • Poäng 5-14: Måttligt svår funktionsnedsättning • Poäng < 5: Lindrig funktionsnedsättning.

Det kommer att bedömas dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 och 3 månader. När det gäller doseringsdagar (dag 1, dag 3 och dag 6) kommer NIHSS-poängen att mätas innan den första studiedosen administreras. Relativ förändring vid olika tidpunkter kommer att beräknas hos varje patient och förbättring kommer att analyseras.

Förändring i modifierad Rankin Scale (mRS) poäng

mRS-skalan består av 7 grader, från 0 till 6, där 0 motsvarar inga symtom och 6 motsvarar dödsfall (1: Inget betydande funktionsnedsättning trots symtom; klarar av alla vanliga uppgifter och aktiviteter, 2: Lätt funktionsnedsättning; oförmögen att utföra alla tidigare aktiviteter, men klarar av att sköta egna angelägenheter utan assistans, 3: Måttlig funktionsnedsättning, men svår: måttlig funktionsnedsättning; oförmögen att gå utan assistans och oförmögen att tillgodose sina egna kroppsliga behov utan assistans, 5: Svår funktionsnedsättning, sängliggande, inkontinent och kräver konstant omvårdnad och omsorg).

MRS-poängen kommer att bedömas på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 och 3 månader. Relativ förändring i mRS vid olika tidpunkter kommer att beräknas för varje patient och förbättring kommer att analyseras.

Förändring i Barthel index (BI) poäng

BI (Barthel Index) poäng är en 10-punktsskala där funktionshinder bedöms av olika aspekter av egenvård (matning, skötsel, bad, påklädning, tarm- och blåsvård och toalettanvändning) och en grupp relaterad till rörlighet (ambulation, förflyttningar och trappklättring). Patienter som får 100 (maximal poäng) på BI är helt oberoende i fysisk funktion. De är kontinenter, kan äta och klä sig själva, gå upp ur sängen, gå mer än ett kvarter och utföra dagliga aktiviteter. Den lägsta poängen är 0, vilket representerar ett helt beroende sängliggande tillstånd.

BI kommer att bedömas på dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 och 3 månader. Relativ förändring i BI vid olika tidpunkter kommer att beräknas hos varje patient och förbättring kommer att analyseras.

Förändring i livskvalitet enligt bedömning av EuroQol-EQ-5D

EuroQol-EQ-5D är ett generiskt mått på hälsotillstånd utvecklat av en internationell forskargrupp, EuroQol Group. EuroQol-EQ-5D definierar hälsa i termer av rörlighet, egenvård, vanliga aktiviteter, smärta/obehag och ångest/depression. Varje dimension är uppdelad i 5 nivåer: inget problem, litet problem, måttligt problem, allvarligt problem och extremt problem. Skalan är numrerad från 0 till 100; 100 betyder den bästa hälsan du föreställer dig, och 0 är den sämsta hälsan du föreställer dig. Patienten angav sin hälsa genom att markera den på en numrerad skala.

EuroQol kommer att bedömas dag 1, dag 6, dag 30 och 3 månader. Relativ förändring i EuroQol vid olika tidpunkter kommer att beräknas hos varje patient och förbättring kommer att analyseras.

Förändring i strokespecifik livskvalitet (SSQOL)

SS-QOL är ett självrapporterande frågeformulär som består av 49 punkter inom de 12 domänerna energi, familjeroller, språk, rörlighet, humör, personlighet, egenvård, sociala roller, tänkande, övre extremiteternas funktion, syn och arbete/produktivitet. Domänerna poängsätts separat, och en totalpoäng ges, med ett lägsta värde på 1 (vilket betyder det sämsta resultatet) och ett maximalt värde på 5 (som betyder det bästa resultatet).

SS-QOL kommer att bedömas dag 6, dag 30 och 3 månader. Relativ förändring i SS-QOL vid olika tidpunkter kommer att beräknas för varje patient och förbättring kommer att analyseras.

Andelen patienter med återkommande cerebral ischemisk stroke

Data om återfall av stroke är till hjälp för att undersöka trender, riskfaktorer och behandlingseffekter.

Vår studie kommer att bedöma andelen patienter med återkommande cerebral ischemisk stroke hos sovateltidbehandlade jämfört med placebobehandlade patienter inom 90 dagar efter randomisering.

Antal dödsfall

Dödlighet eller död är en indikator på behandlingsriskfaktorerna såväl som dess effekter på ischemisk stroke.

Mortaliteten kommer att bedömas och jämföras hos placebo- och sovateltidpatienter inom 90 dagar efter randomisering.

Andel patienter med radiografisk eller symtomatisk intracerebral blödning (ICH)

Intravenös trombolys (t.ex. användning av t-PA) är den vanligaste behandlingsstrategin för akut ischemisk stroke; det är dock associerat med trombolysrelaterad symtomatisk intracerebral blödning (ICH), som förekommer hos nästan 6 % av patienterna och medför nära 50 % dödlighet. Därför rekommenderas en bedömning av ICH för utveckling av nya läkemedel för att behandla ischemisk stroke.

I vår studie kommer radiografisk eller symtomatisk ICH att bedömas i placebo såväl som hos sovateltid-behandlade patienter och deras andel kommer att analyseras.

Jämför baseline Alberta Stroke Program Early CT (ASPECT) poäng för strokesvårighet och identifiera platser för ischemiska lesioner

Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score (ASPECTS) används i stor utsträckning för att fastställa omfattningen av tidiga ischemiska förändringar i hjärnavbildning för akut stroke och erkänns av American Heart Associations riktlinjer för hantering av akut stroke. ASPECT-poängen är en 10-poängs kvantitativ poäng där 1 poäng dras av för varje definierat område av mellersta cerebral artär (MCA) som visar några tecken på tidig ischemisk förändring. De tio definierade MCA-regionerna inkluderar M1 - Anterior MCA cortex, M2 - MCA cortex lateralt till det insulära bandet, M3 - posterior MCA cortex, M4 - främre MCA-territoriet, M5 - lateralt MCA-territorium, M6 - posterior MCA-territorium, C - Caudate, L - Lentiform - Insula, I, Insula och IIC - Innucleus, IIC. En poäng på 0 skulle indikera infarkt i alla 10 regioner.