Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność sovateltydu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu

Komparator placebo: Normalna sól fizjologiczna (dawka: taka sama objętość) + leczenie standardowe

Do tego ramienia zostanie włączonych łącznie 80 pacjentów. Każdemu pacjentowi (losowo przydzielonemu do tej grupy) zostaną podane trzy dawki równej objętości soli fizjologicznej w postaci bolusa dożylnego w ciągu jednej minuty w odstępie 3 ± 1 godziny w dniu 1, dniu 3 i dniu 6. Wszyscy pacjenci otrzymają standardowe leczenie udaru, zgodnie z warunkami określonymi w warunkach szpitalnych. Pacjenci będą ściśle monitorowani pod kątem udaru kwalifikującego, obserwowani przez 3 miesiące i oceniani pod kątem parametrów bezpieczeństwa i skuteczności. Zostaną podjęte starania, aby lek podawać w tym samym czasie w dniach 1, 3 i 6.

Inny: Zwykła sól fizjologiczna

Trzy dawki soli fizjologicznej (0,9% roztwór NaCl) o objętości równej objętości sovateltydu zostaną podane jako bolus dożylny w ciągu jednej minuty, w odstępie 3 godzin ± 1 godziny pierwszego dnia. Dawka zostanie powtórzona w dniu 3 i 6 po randomizacji. Wszyscy pacjenci w grupie normalnej soli fizjologicznej będą nadal otrzymywać standardowe leczenie.

Eksperymentalny: Sovateltide (Tyvalzi™) + leczenie standardowe

Do ramienia eksperymentalnego zostanie włączonych łącznie 80 pacjentów. Trzy dawki sowateltydu (każda dawka 0,3 μg/kg masy ciała) zostaną podane w postaci bolusu dożylnego każdemu pacjentowi (losowo przydzielonemu do tej grupy) w ciągu jednej minuty w odstępie 3 ± 1 godziny w dniu 1., dniu 3. i dzień 6 (całkowita dawka/dzień: 0,9 µg/kg masy ciała). Wszyscy pacjenci otrzymają standardowe leczenie udaru zgodnie z warunkami konkretnego szpitala. Pacjenci będą ściśle monitorowani pod kątem kwalifikującego się udaru, obserwowani przez 3 miesiące i oceniani pod kątem parametrów bezpieczeństwa i skuteczności. Dołoży się wszelkich starań, aby lek podawać o tej samej porze w dniach 1., 3. i 6.

Lek: Sowateltyd

Sovateltide (Tyvalzi™) jest wysoce selektywnym agonistą receptora ETB (wartości Ki wynoszą odpowiednio 0,016 i 1900 nM dla receptorów ETB i ETA). Jest opracowywana jako pierwsza w swojej klasie terapia neuronalnymi komórkami progenitorowymi w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu. Sowateltyd wykazał znaczącą neuroprotekcję po niedokrwieniu mózgu na modelach zwierzęcych, natomiast w badaniu klinicznym I fazy stwierdzono, że jest on bezpieczny i dobrze tolerowany przez zdrowych ochotników (CTRI/2016/11/007509). Badanie II fazy (NCT04046484) z udziałem 40 pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu wykazało jego wyższą skuteczność ze znaczną poprawą w porównaniu ze standardową opieką i poszerza krytyczny okno czasowe z 4 godzin do 24 godzin. Niedawno zakończono badanie III fazy (NCT04047563) z udziałem 158 pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu, które wykazało znaczną poprawę w porównaniu ze standardową opieką.

Inne nazwy:

• IRL-1620
• PMZ 1620
• Tycamzzi™
• Tyvalzi™

Odsetek pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi (AE) i ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi (SAE)

Wszelkie niekorzystne oznaki, symptomy lub choroby, które wystąpią podczas stosowania sovateltydu, będą zgłaszane jako zdarzenie niepożądane (AE), w tym pogorszenie wcześniej istniejących schorzeń. Poważne zdarzenie medyczne, takie jak śmierć, sytuacje zagrażające życiu, hospitalizacja, znaczna niepełnosprawność lub wady wrodzone, będą zgłaszane jako poważne zdarzenie niepożądane (SAE). Wszystkie zdarzenia niepożądane będą gromadzone na kartach CRF od momentu podpisania przez pacjenta formularza świadomej zgody (ICF) do zakończenia badania. Każdy SAE, który trwa w momencie zakończenia badania przez pacjenta, musi być obserwowany do momentu ustąpienia zdarzenia lub uzyskania zadowalającego wyjaśnienia, które spełnia jeden z następujących wyników: 1. Ustąpił (z następstwami lub bez następstw). 2. Śmierć i 3. Nieznane (pomimo odpowiedniej obserwacji).

Odsetek pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu ze zmianą wyniku w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) ≥2

MRS mierzy raczej niezależność niż wykonywanie określonych zadań. Odpowiada zarówno za przystosowanie psychiczne, jak i fizyczne do deficytów neurologicznych. Skala składa się z 7 stopni, od 0 do 6, gdzie 0 oznacza brak objawów, a 6 śmierć (1: brak znacznej niepełnosprawności pomimo objawów; zdolność wykonywania wszystkich zwykłych obowiązków i czynności, 2: niepełnosprawność w stopniu lekkim; niezdolność do wykonywania wszystkich dotychczasowych czynności, ale możliwość samodzielnego załatwiania swoich spraw, 3: niepełnosprawność umiarkowana; wymagająca pomocy, ale poruszająca się bez pomocy, 4: niepełnosprawność umiarkowanie ciężka; niezdolność do chodzenia bez pomocy i niezdolność do samodzielnego załatwiania własnych potrzeb, 5: S osoby niepełnosprawne, obłożnie chore, nietrzymające moczu i wymagające stałej opieki pielęgniarskiej). Wynik ≤ 2 w skali mRS jest uważany za korzystny wynik z minimalną niepełnosprawnością lub bez niej. W naszym badaniu mRS zostanie oceniony w dniu 1, dniu 2, dniu 3, dniu 6, dniu 30 i 3 miesiącach.

Odsetek pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu ze zmianą wyniku w skali National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) ≥6

Skala NIHSS jest najczęściej stosowaną skalą do oceny ciężkości udaru i późniejszego wyniku udaru.

Jest to 42-punktowa skala, która mierzy deficyty neurologiczne i zawiera 15 pozycji, w tym poziom świadomości, zaniedbanie funkcji językowych, pola widzenia, ruchy gałek ocznych, symetrię twarzy, siłę motoryczną, czucie i koordynację. Badanie można wykonać szybko. Punktacja NIHSS jest następująca: • Punktacja 25: Bardzo poważne upośledzenie neurologiczne • Wynik 15-24: Poważne upośledzenie • Wynik 5-14: Umiarkowanie ciężkie upośledzenie • Wynik < 5: Łagodne upośledzenie. NIHSS był szeroko stosowany w badaniach klinicznych do pomiaru wyników udaru mózgu i został zwalidowany i wystandaryzowany w celu zmniejszenia błędu między obserwatorami. Zostanie oceniony w dniu 1, dniu 2, dniu 3, dniu 6, dniu 30 i 3 miesiącach. W przypadku dni dawkowania (dzień 1, dzień 3 i dzień 6), wynik NIHSS będzie mierzony przed podaniem pierwszej dawki badanej.

Odsetek pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu ze zmianą wskaźnika Barthel (BI) ≥60

BI jest uważana za wiarygodną skalę niepełnosprawności dla pacjentów po udarze mózgu. Jest to 10-itemowa skala, w której ocenia się niepełnosprawność poprzez różne aspekty samoobsługi (karmienie, pielęgnacja, kąpiel, ubieranie, pielęgnacja jelit i pęcherza, korzystanie z toalety) oraz grupę związaną z poruszaniem się (chodzenie, przemieszczanie się, wchodzenie po schodach). Pacjenci, którzy uzyskali 100 punktów (maksymalny wynik) w skali BI, są w pełni samodzielni w funkcjonowaniu fizycznym. Są kontynentalni, mogą się samodzielnie karmić i ubierać, wstać z łóżka, przejść więcej niż 1 przecznicę i wykonywać codzienne czynności. Najniższy wynik to 0, co oznacza stan całkowitego przykucia do łóżka. Wskaźnik Barthel zostanie oceniony w dniu 1, dniu 2, dniu 3, dniu 6, dniu 30 i 3 miesiącach.

Zmiana w skali National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS).

Skala NIHSS jest najczęściej stosowaną skalą do oceny ciężkości udaru i późniejszego wyniku udaru.

Jest to 42-punktowa skala, która mierzy deficyty neurologiczne i zawiera 15 pozycji, w tym poziom świadomości, zaniedbanie funkcji językowych, pola widzenia, ruchy gałek ocznych, symetrię twarzy, siłę motoryczną, czucie i koordynację. Badanie można wykonać szybko. Punktacja NIHSS jest następująca: • Punktacja 25: Bardzo poważne upośledzenie neurologiczne • Wynik 15-24: Poważne upośledzenie • Wynik 5-14: Umiarkowanie ciężkie upośledzenie • Wynik < 5: Łagodne upośledzenie.

Zostanie oceniony w dniu 1, dniu 2, dniu 3, dniu 6, dniu 30 i 3 miesiącach. W przypadku dni dawkowania (dzień 1, dzień 3 i dzień 6), wynik NIHSS będzie mierzony przed podaniem pierwszej dawki badanej. Względna zmiana w różnych punktach czasowych zostanie obliczona u każdego pacjenta i przeanalizowana zostanie poprawa.

Zmiana wyniku w zmodyfikowanej Skali Rankina (mRS).

Skala mRS składa się z 7 stopni, od 0 do 6, gdzie 0 oznacza brak objawów, a 6 śmierć (1: brak znacznej niepełnosprawności pomimo objawów; możliwość wykonywania wszystkich zwykłych obowiązków i czynności, 2: niepełnosprawność w stopniu lekkim; niezdolność do wykonywania wszystkich dotychczasowych czynności, ale możliwość samodzielnego załatwiania spraw własnych, 3: niepełnosprawność umiarkowana; wymagająca pomocy, ale poruszająca się bez pomocy, 4: niepełnosprawność umiarkowanie ciężka; niezdolność do samodzielnego chodzenia i zaspokajania własnych potrzeb bez pomocy pomocy, 5 : Ciężka niepełnosprawność; obłożnie chory, nietrzymający moczu i wymagający stałej opieki pielęgniarskiej).

Punktacja mRS zostanie oceniona w dniu 1, dniu 2, dniu 3, dniu 6, dniu 30 i 3 miesiącach. Względna zmiana mRS w różnych punktach czasowych zostanie obliczona u każdego pacjenta i przeanalizowana zostanie poprawa.

Zmiana wyniku wskaźnika Barthel (BI).

Wskaźnik BI (Barthel Index) to 10-punktowa skala, na której ocenia się niepełnosprawność poprzez różne aspekty samoopieki (karmienie, pielęgnacja, kąpiel, ubieranie, pielęgnacja jelit i pęcherza oraz korzystanie z toalety) oraz grupę związaną z poruszaniem się (chodzenie, przenoszenie, wchodzenie po schodach). Pacjenci, którzy uzyskali 100 punktów (maksymalny wynik) w skali BI, są w pełni samodzielni w funkcjonowaniu fizycznym. Są kontynentalni, mogą się samodzielnie karmić i ubierać, wstać z łóżka, przejść więcej niż 1 przecznicę i wykonywać codzienne czynności. Najniższy wynik to 0, co oznacza stan całkowitego przykucia do łóżka.

BI zostanie ocenione w dniu 1, dniu 2, dniu 3, dniu 6, dniu 30 i 3 miesiącach. Względna zmiana BI w różnych punktach czasowych zostanie obliczona u każdego pacjenta i przeanalizowana zostanie poprawa.

Zmiana jakości życia według oceny EuroQol-EQ-5D

EuroQol-EQ-5D to ogólna miara stanu zdrowia opracowana przez międzynarodową grupę badawczą EuroQol Group. EuroQol-EQ-5D definiuje zdrowie w kategoriach mobilności, dbania o siebie, zwykłych czynności, bólu/dyskomfortu oraz lęku/depresji. Każdy wymiar jest podzielony na 5 poziomów: brak problemu, niewielki problem, umiarkowany problem, poważny problem i ekstremalny problem. Skala jest ponumerowana od 0 do 100; 100 oznacza najlepsze zdrowie, jakie sobie wyobrażasz, a 0 to najgorsze zdrowie, jakie sobie wyobrażasz. Pacjent wskazywał swój stan zdrowia, zaznaczając go na skali numerycznej.

EuroQol zostanie oceniony w dniu 1, dniu 6, dniu 30 i 3 miesiącach. Względna zmiana EuroQol w różnych punktach czasowych zostanie obliczona u każdego pacjenta i przeanalizowana zostanie poprawa.

Zmiana jakości życia specyficznej dla udaru mózgu (SSQOL)

SS-QOL to kwestionariusz samoopisowy składający się z 49 pozycji w 12 domenach dotyczących energii, ról rodzinnych, języka, mobilności, nastroju, osobowości, dbania o siebie, ról społecznych, myślenia, funkcji kończyn górnych, wzroku oraz pracy/produktywności. Domeny są punktowane oddzielnie i podawana jest łączna ocena, z minimalną wartością 1 (co oznacza najgorszy wynik) i maksymalną wartością 5 (co oznacza najlepszy wynik).

SS-QOL będzie oceniana w dniach 6, dniu 30 i 3 miesiącach. Względna zmiana SS-QOL w różnych punktach czasowych zostanie obliczona u każdego pacjenta i przeanalizowana zostanie poprawa.

Odsetek pacjentów z nawracającym udarem niedokrwiennym mózgu

Dane dotyczące nawrotów udaru są pomocne w badaniu trendów, czynników ryzyka i efektów leczenia.

Nasze badanie oceni odsetek pacjentów z nawracającym udarem niedokrwiennym mózgu u pacjentów leczonych sovateltydem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w ciągu 90 dni po randomizacji.

Liczba zgonów

Śmiertelność lub zgon jest wskaźnikiem czynników ryzyka leczenia, jak również jego wpływu na udar niedokrwienny.

Śmiertelność zostanie oceniona i porównana u pacjentów otrzymujących placebo i sovateltyd w ciągu 90 dni po randomizacji.

Odsetek pacjentów z radiologicznym lub objawowym krwotokiem śródmózgowym (ICH)

Tromboliza dożylna (np. zastosowanie t-PA) jest najbardziej rozpowszechnioną strategią leczenia ostrego udaru niedokrwiennego; wiąże się jednak z objawowym krwotokiem śródmózgowym (ICH) związanym z trombolizą, który występuje u prawie 6% pacjentów i wiąże się z blisko 50% śmiertelnością. Dlatego ocena ICH jest zalecana w celu opracowania nowych środków terapeutycznych do leczenia udaru niedokrwiennego.

W naszym badaniu radiograficzny lub objawowy ICH zostanie oceniony zarówno u pacjentów otrzymujących placebo, jak i u pacjentów leczonych sovateltydem, a ich odsetek zostanie przeanalizowany.

Porównaj początkowy wynik programu Alberta Stroke Program Early CT (ASPECT) pod kątem ciężkości udaru i zidentyfikuj miejsca zmian niedokrwiennych

Program Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score (ASPECTS) jest szeroko stosowany do określania zakresu wczesnych zmian niedokrwiennych w obrazowaniu mózgu w przypadku ostrego udaru mózgu i jest uznawany przez wytyczne American Heart Association dotyczące postępowania w ostrym udarze mózgu. Wynik ASPECT to 10-punktowy wynik ilościowy, w którym odejmuje się 1 punkt za każdy określony obszar tętnicy środkowej mózgu (MCA) wykazujący jakiekolwiek oznaki wczesnych zmian niedokrwiennych. Dziesięć zdefiniowanych regionów MCA obejmuje M1 — przednia kora MCA, M2 — kora MCA boczna do wstęgi wyspowej, M3 — tylna kora MCA, M4 — przednie terytorium MCA, M5 — boczne terytorium MCA, M6 — tylne terytorium MCA, C — jądro ogoniaste, L — jądro soczewkowate, I — wyspa i IC — torebka wewnętrzna. Wynik 0 wskazywałby na zawał we wszystkich 10 regionach.