Studie ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van Sovateltide bij patiënten met acute cerebrale ischemische beroerte

Placebo-vergelijker: Normale zoutoplossing (dosis: gelijk volume) + standaardbehandeling

In totaal zullen 80 patiënten in deze arm worden ingeschreven. Drie doses van een gelijk volume normale zoutoplossing zullen worden toegediend als een IV-bolus aan elke patiënt (willekeurig toegewezen aan deze groep) gedurende één minuut met een interval van 3 ± 1 uur op dag 1, dag 3 en dag 6. Alle patiënten krijgen een standaardbehandeling voor een beroerte, zoals voorzien in de specifieke ziekenhuisopstelling. Patiënten zullen nauwlettend worden gevolgd voor de kwalificerende beroerte, gedurende 3 maanden worden gevolgd en beoordeeld op veiligheid en werkzaamheid. Er zullen pogingen worden gedaan om het medicijn tegelijkertijd toe te dienen op dag 1, 3 en 6.

Ander: Normale zoutoplossing

Op dag 1 worden drie doses normale zoutoplossing (0,9% NaCl-oplossing) met een volume gelijk aan het volume sovateltide toegediend als een IV-bolus gedurende één minuut, met een interval van 3 uur ± 1 uur. De dosis wordt herhaald op dag 3 en dag 6 na randomisatie. Alle patiënten in de Normal Saline-groep blijven de standaardbehandeling krijgen.

Experimenteel: Sovateltide (Tyvalzi™) + Standaardbehandeling

In totaal zullen 80 patiënten worden opgenomen in de experimentele arm. Drie doses sovateltide (elke dosis van 0,3 μg/kg lichaamsgewicht) worden toegediend als een IV bolus aan elke patiënt (willekeurig toegewezen aan deze groep) gedurende één minuut met een interval van 3 ± 1 uur op dag 1, dag 3, en dag 6 (totale dosis/dag: 0,9 μg/kg lichaamsgewicht). Alle patiënten krijgen de standaardbehandeling voor een beroerte, zoals voorzien door de specifieke ziekenhuisopstelling. Patiënten zullen nauwlettend worden gevolgd op de kwalificerende beroerte, gevolgd gedurende 3 maanden, en beoordeeld op veiligheids- en werkzaamheidsparameters. Er zullen pogingen worden ondernomen om het medicijn op dag 1, 3 en 6 tegelijkertijd toe te dienen.

Geneesmiddel: Sovateltide

Sovateltide (Tyvalzi™) is een zeer selectieve ETB-receptoragonist (Ki-waarden zijn respectievelijk 0,016 en 1900 nM bij ETB- en ETA-receptoren). Het wordt ontwikkeld als een eersteklas neuronale voorloperceltherapie voor acute ischemische beroerte. Sovateltide heeft in diermodellen een significante neuroprotectie aangetoond na cerebrale ischemie, terwijl het in een klinische fase I-studie veilig werd bevonden en goed werd verdragen door gezonde menselijke vrijwilligers (CTRI/2016/11/007509). Een fase II-onderzoek (NCT04046484) bij 40 patiënten met een herseninfarct heeft de superieure werkzaamheid ervan aangetoond met een significante verbetering in vergelijking met de standaardbehandeling en verbreedt het kritische tijdvenster van 4 uur naar 24 uur. Onlangs is ook een fase III-onderzoek (NCT04047563) afgerond bij 158 patiënten met een herseninfarct, waaruit een significante verbetering blijkt vergeleken met de standaardzorg.

Andere namen:

• IRL-1620
• PMZ 1620
• Tycamzzi™
• Tyvalzi™

Het aandeel patiënten met bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's)

Elk ongunstig teken, symptoom of ziekte die optreedt tijdens het gebruik van sovateltide zal worden gerapporteerd als een bijwerking (AE), inclusief de verslechtering van reeds bestaande medische aandoeningen. Een ernstige medische gebeurtenis, zoals overlijden, levensbedreigende situaties, ziekenhuisopname, aanzienlijke invaliditeit of aangeboren afwijkingen, wordt gemeld als een ernstige bijwerking (SAE). Alle bijwerkingen worden verzameld op CRF's vanaf het moment dat de patiënt het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekent tot het verlaten van de studie. Elke SAE die aan de gang is op het moment dat de patiënt het onderzoek verlaat, moet worden gevolgd totdat het voorval is verdwenen of er een bevredigende verklaring is die voldoet aan een van de volgende uitkomsten: 1. Opgelost (met gevolgen of zonder gevolgen). 2. Overlijden en 3. Onbekend (ondanks adequate follow-up).

Het aandeel patiënten met een cerebrale ischemische beroerte met een verandering in de gemodificeerde Rankin Scale (mRS)-score van ≥2

De mRS meet onafhankelijkheid in plaats van het uitvoeren van specifieke taken. Het verklaart zowel mentale als fysieke aanpassingen aan neurologische tekorten. De schaal bestaat uit 7 graden, van 0 tot 6, waarbij 0 overeenkomt met geen symptomen en 6 overeenkomt met overlijden (1: geen significante handicap ondanks symptomen; in staat om alle gebruikelijke taken en activiteiten uit te voeren, 2: lichte handicap; niet in staat om alle voorgaande activiteiten uit te voeren, maar in staat om zonder hulp voor eigen zaken te zorgen, 3: matige handicap; enige hulp nodig, maar kan lopen zonder hulp, 4: matig ernstige handicap; niet in staat om te lopen zonder hulp en niet in staat om zonder hulp in eigen lichamelijke behoeften te voorzien, 5: ernstig handicap; bedlegerig, incontinent en constante verpleegkundige zorg en aandacht nodig). Een score van ≤ 2 op de mRS wordt beschouwd als een gunstig resultaat met minimale of geen handicap. In onze studie wordt mRS beoordeeld op dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 en 3 maanden.

Het aandeel patiënten met een cerebrale ischemische beroerte met een verandering in de National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)-score ≥6

NIHSS is de meest gebruikte schaal om de ernst van een beroerte en de daaropvolgende uitkomst van een beroerte te beoordelen.

Het is een 42-puntsschaal die neurologische tekorten meet en bevat 15 items, waaronder het bewustzijnsniveau, verwaarlozing van de taalfunctie, gezichtsvelden, oogbewegingen, gezichtssymmetrie, motorische kracht, gevoel en coördinatie. Het onderzoek kan snel worden uitgevoerd. De NIHSS-score is als volgt: • Score 25: Zeer ernstige neurologische stoornis • Score 15-24: Ernstige stoornis • Score 5-14: Matig ernstige stoornis • Score < 5: Lichte stoornis. NIHSS is uitgebreid gebruikt in klinische onderzoeken om de uitkomsten van een beroerte te meten en is gevalideerd en gestandaardiseerd om interobserverfouten te verminderen. Het wordt beoordeeld op dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 en 3 maanden. In het geval van doseringsdagen (dag 1, dag 3 en dag 6) wordt de NIHSS-score gemeten voordat de eerste studiedosis wordt toegediend.

Het aandeel patiënten met een cerebrale ischemische beroerte met een verandering in de Barthel-index (BI)-score ≥60

De BI wordt beschouwd als een betrouwbare invaliditeitsschaal voor patiënten met een beroerte. Het is een schaal met 10 items waarop handicap wordt beoordeeld aan de hand van verschillende aspecten van zelfzorg (voeden, verzorgen, baden, aankleden, darm- en blaasverzorging en toiletgebruik) en een groep die verband houdt met mobiliteit (lopen, transfers en traplopen). Patiënten die 100 (maximale score) scoren op BI zijn volledig onafhankelijk in fysiek functioneren. Ze zijn continent, kunnen zichzelf voeden en aankleden, uit bed komen, meer dan 1 blok lopen en dagelijkse activiteiten uitvoeren. De laagste score is 0, wat staat voor een volledig afhankelijke bedlegerige toestand. De Barthel-index wordt beoordeeld op dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 en 3 maanden.

Verandering in de score van de National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS).

NIHSS is de meest gebruikte schaal om de ernst van een beroerte en de daaropvolgende uitkomst van een beroerte te beoordelen.

Het is een 42-puntsschaal die neurologische tekorten meet en bevat 15 items, waaronder het bewustzijnsniveau, verwaarlozing van de taalfunctie, gezichtsvelden, oogbewegingen, gezichtssymmetrie, motorische kracht, gevoel en coördinatie. Het onderzoek kan snel worden uitgevoerd. De NIHSS-score is als volgt: • Score 25: Zeer ernstige neurologische stoornis • Score 15-24: Ernstige stoornis • Score 5-14: Matig ernstige stoornis • Score < 5: Lichte stoornis.

Het wordt beoordeeld op dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 en 3 maanden. In het geval van doseringsdagen (dag 1, dag 3 en dag 6) wordt de NIHSS-score gemeten voordat de eerste studiedosis wordt toegediend. Relatieve verandering op verschillende tijdstippen zal bij elke patiënt worden berekend en verbetering zal worden geanalyseerd.

Verandering in gemodificeerde Rankin Scale (mRS)-score

De mRS-schaal bestaat uit 7 graden, van 0 tot 6, waarbij 0 overeenkomt met geen symptomen en 6 overeenkomt met overlijden (1: geen significante handicap ondanks symptomen; in staat om alle gebruikelijke taken en activiteiten uit te voeren, 2: lichte handicap; niet in staat om alle eerdere activiteiten uit te voeren, maar in staat om zonder hulp voor eigen zaken te zorgen, 3: matige handicap; enige hulp nodig, maar in staat om te lopen zonder hulp, 4: matig ernstige handicap; niet in staat om te lopen zonder hulp en niet in staat om zonder hulp in eigen lichamelijke behoeften te voorzien, 5: Ernstige handicap; bedlegerig, incontinent en constante verpleegkundige zorg en aandacht nodig).

De mRS-score wordt beoordeeld op dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 en 3 maanden. De relatieve verandering in mRS op verschillende tijdstippen zal bij elke patiënt worden berekend en de verbetering zal worden geanalyseerd.

Verandering in de score van de Barthel-index (BI).

De BI-score (Barthel Index) is een schaal met 10 items waarop handicap wordt beoordeeld aan de hand van verschillende aspecten van zelfzorg (voeding, verzorging, baden, aankleden, darm- en blaasverzorging en toiletgebruik) en een groep gerelateerd aan mobiliteit (ambulatie, transfers en traplopen). Patiënten die 100 (maximale score) scoren op BI zijn volledig onafhankelijk in fysiek functioneren. Ze zijn continent, kunnen zichzelf voeden en aankleden, uit bed komen, meer dan 1 blok lopen en dagelijkse activiteiten uitvoeren. De laagste score is 0, wat staat voor een volledig afhankelijke bedlegerige toestand.

BI wordt beoordeeld op dag 1, dag 2, dag 3, dag 6, dag 30 en 3 maanden. Relatieve verandering in BI op verschillende tijdstippen zal bij elke patiënt worden berekend en verbetering zal worden geanalyseerd.

Verandering in kwaliteit van leven zoals beoordeeld door EuroQol-EQ-5D

EuroQol-EQ-5D is een generieke maatstaf voor de gezondheidstoestand, ontwikkeld door een internationale onderzoeksgroep, de EuroQol Group. EuroQol-EQ-5D definieert gezondheid in termen van mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, pijn/ongemak en angst/depressie. Elke dimensie is onderverdeeld in 5 niveaus: geen probleem, klein probleem, gemiddeld probleem, ernstig probleem en extreem probleem. De schaal is genummerd van 0 tot 100; 100 betekent de beste gezondheid die u zich kunt voorstellen, en 0 is de slechtste gezondheid die u zich kunt voorstellen. De patiënt gaf zijn/haar gezondheid aan door deze op een genummerde schaal te markeren.

EuroQol wordt beoordeeld op dag 1, dag 6, dag 30 en 3 maanden. Relatieve verandering in EuroQol op verschillende tijdstippen zal bij elke patiënt worden berekend en verbetering zal worden geanalyseerd.

Verandering in beroerte-specifieke kwaliteit van leven (SSQOL)

De SS-QOL is een zelfrapportagevragenlijst die bestaat uit 49 items in de 12 domeinen energie, gezinsrollen, taal, mobiliteit, stemming, persoonlijkheid, zelfzorg, sociale rollen, denken, functie van de bovenste ledematen, visie en werk/productiviteit. De domeinen worden apart gescoord en er wordt een totaalscore gegeven, met een minimumwaarde van 1 (wat het slechtste resultaat betekent) en een maximumwaarde van 5 (wat het beste resultaat betekent).

SS-QOL wordt beoordeeld op dag 6, dag 30 en 3 maanden. Relatieve verandering in SS-QOL op verschillende tijdstippen zal bij elke patiënt worden berekend en verbetering zal worden geanalyseerd.

Het percentage patiënten met recidiverende cerebrale ischemische beroerte

De gegevens over herhaling van een beroerte zijn nuttig bij het onderzoeken van trends, risicofactoren en behandelingseffecten.

Onze studie zal het aandeel van patiënten met recidiverende cerebrale ischemische beroerte beoordelen bij met sovateltide behandelde versus met placebo behandelde patiënten binnen 90 dagen na randomisatie.

Aantal doden

Sterfte of overlijden is een indicator van de behandelingsrisicofactoren en de effecten ervan op ischemische beroerte.

De mortaliteit zal worden beoordeeld en vergeleken bij de placebo- en sovateltide-patiënten binnen 90 dagen na randomisatie.

Percentage patiënten met radiografische of symptomatische intracerebrale bloeding (ICH)

Intraveneuze trombolyse (bijv. gebruik van t-PA) is de meest voorkomende behandelingsstrategie voor acute ischemische beroerte; het wordt echter in verband gebracht met trombolyse-gerelateerde symptomatische intracerebrale bloeding (ICH), die optreedt bij bijna 6% van de patiënten en bijna 50% mortaliteit met zich meebrengt. Daarom wordt een beoordeling van ICH aanbevolen voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor de behandeling van ischemische beroerte.

In onze studie zullen radiografische of symptomatische ICH zowel bij de placebo als bij de met sovateltide behandelde patiënten worden beoordeeld en hun proportie zal worden geanalyseerd.

Vergelijk de baseline Alberta Stroke Program Early CT (ASPECT)-score voor de ernst van de beroerte en identificeer de plaatsen van ischemische laesies

De Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score (ASPECTS) wordt veel gebruikt om de mate van vroege ischemische veranderingen in beeldvorming van de hersenen voor acute beroerte te bepalen en wordt erkend door de richtlijnen van de American Heart Association voor de behandeling van acute beroerte. De ASPECT-score is een kwantitatieve score van 10 punten waarbij 1 punt wordt afgetrokken voor elk gedefinieerd gebied van de middelste cerebrale arterie (MCA) dat tekenen vertoont van vroege ischemische verandering. De tien gedefinieerde MCA-regio's omvatten M1 - Anterior MCA-cortex, M2 - MCA-cortex lateraal van het insulaire lint, M3 - posterieure MCA-cortex, M4 - anterieur MCA-territorium, M5 - lateraal MCA-territorium, M6 - posterieur MCA-territorium, C - Caudate, L - Lentiform Nucleus, I - Insula en IC - Interne capsule. Een score van 0 zou duiden op een infarct van alle 10 regio's.