HIDRAdenitis Suppurativa og hjertesykdom

Begrunnelse og bakgrunn CVD er hovedsakelig forårsaket av aterosklerose, nå betraktet som en kronisk inflammatorisk sykdom i blodkar. Likeledes er HS en kronisk og tilbakefallende, inflammatorisk, immunmediert sykdom. Aterosklerose og HS deler derfor flere patofysiologiske trekk. Tidligere epidemiologiske studier har vist økt forekomst av kardiovaskulære (CV) risikofaktorer hos HS-pasienter, inkludert metabolsk syndrom, sigarettrøyking, fedme, hypertensjon, diabetes mellitus, insulinresistens og dyslipidemi. Videre tyder studier på at HS kan være en uavhengig risikofaktor for hjerte- og karsykdommer som hjerteinfarkt, koronarsykdom og kardiovaskulær dødelighet. I tillegg kan HS være assosiert med surrogatmarkører for kardiovaskulær sykdom og økt blodplateaktivitet, f.eks. endotel dysfunksjon og koronar forkalkning.

Den grunnleggende rollen til betennelse i kardiovaskulær sykdom har skapt interesse for den prediktive evnen til en rekke biomarkører som interleukiner, hsCRP, hsTNT og pro-BNP som oppdager subkliniske nivåer av betennelse. Derfor kan disse inflammatoriske biomarkørene være i stand til å avsløre en pro-inflammatorisk sykdomstilstand som representerer en betydelig risiko for CVD. På samme måte har ny myokarddeformasjonsbildeekkokardiografi, som Tissue Doppler Imaging (TDI) og 2-dimensjonal speckle tracking ekkokardiografi (2DSE), vært i stand til å demonstrere subtile tegn på myokarddysfunksjon hos høyrisikopersoner fra den generelle befolkningen til tross for en normal konvensjonell ekkokardiografi . Disse avanserte ekkokardiografiske teknikkene kan oppdage asymptomatisk redusert venstre ventrikkelfunksjon, som ikke er synlig for det blotte øye. Tidlig identifisering av høyrisikopasienter er av største betydning for å sette i gang hensiktsmessig behandling og risikofaktorhåndtering i forsøk på å minimere ytterligere venstre ventrikkelskade og sikre bedre livskvalitet.

Hypotesestudier tyder på at pasienter med hudsykdommen Hidradenitis Suppurativa (HS) har økt risiko for å utvikle kardiovaskulær sykdom (CVD), inkludert en høyere risiko for hjerteinfarkt sammenlignet med befolkningen generelt. Vi forstår imidlertid ikke helt mekanismene bak dette, og vi vet heller ikke hvor mange HS-pasienter som har enten forstadier til - eller ukjent - hjertesykdom. Prosjektgruppen har som mål å kartlegge disse mekanismene ved hjelp av ekkokardiografi og måling av biomarkører i blodet til HS-pasienter. Vår teori er at en viss mengde HS-pasienter kan ha tegn på tidlig eller ukjent CVD, som vi kan oppdage med ekkokardiografi og biomarkører. Derfor ønsker vi å undersøke om ekkokardiografi, EKG og biomarkørmålinger har en plass i den komplette evalueringen av HS i fremtiden, slik at behandlingstiltak kan tas i tide for å forsinke eller kanskje til og med forhindre utvikling av alvorlig hjerte- og karsykdommer.

Objektiv:

I en prospektiv observasjonskohortstudie (n = 250) tar vi sikte på å undersøke sammenhengen mellom hjertebiomarkører, avansert ekkokardiografi og HS-alvorlighet og avgjøre om disse er prognostiske markører for hjertesykdom hos pasienter som lider av hidradenitis suppurativa (HS).

Deltakere:

HS-pasienter vil bli rekruttert prospektivt fra poliklinikken, dermato-allergologisk avdeling, Herlev og Gentofte universitetssykehus, Danmark og poliklinikken, avdelingen for dermato-allergologi, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital, Danmark.

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Diagnose av HS

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som ikke kan samarbeide til studien og/eller studieundersøkelsene
• Pasienter som ikke kan forstå og signere informert samtykke

Oppfølging og endepunkter:

• Primære endepunkter: Kardiovaskulær dødelighet, hjerteinfarkt, revaskularisering (perkutan koronar intervensjon/koronar bypass graft), hjertesvikt
• Sekundære endepunkter: dødelighet av alle årsaker, hjerneslag, innleggelse med hjertesvikt (CHF) og innleggelse med hjerneslag

Oppfølging vil bli utført ved 2, 5 og 10 år, fra og med 2023 for henholdsvis de prospektivt inkluderte pasientene og med start med inklusjonsdato for kontrollgruppen. Oppfølging vil bestå av datainnsamling om endepunkter ved bruk av personnummeret i Folkeregisteret. Data om sykehusinnleggelser og diagnoser vil bli innhentet fra medisinske journaler samt det høyt validerte danske sundhedsstyrelsens danske nationale pasientregister og data om dødsårsaker vil bli innhentet fra det danske dødsårsaksregisteret. Oppfølging av datainnsamling er godkjent av Datatilsynet (P-2023-298). Dermed vil ingen pasienter bli kontaktet for oppfølgingsformål.

Design og kontrollgruppe:

HIDRA-HEART er en prospektiv observasjonskohortstudie bestående av et tilfeldig utvalg av påfølgende pasienter fra en populasjon av polikliniske pasienter med HS og en kontrollgruppe fra den generelle befolkningen. Prosjektgruppen har som mål å inkludere 250 deltakere med HS. Funnene hos HS-deltakere vil bli sammenlignet med funn i den generelle befolkningen for å estimere risikoen for hjerte- og karsykdommer hos HS-pasienter. Vi forventer en inkluderingsperiode på cirka to år med registerbasert oppfølging etter 2, 5 og 10 år etter inkludering.

Kontrollgruppen vil bestå av et tilfeldig utvalg av alders- og kjønnsmatchede pasienter (n=250) fra den generelle befolkningen som ble undersøkt i den 4. og 5. Copenhagen City Heart Study, 2001-2003 og 2011-2014 (ClinicalTrials.gov identifikator NCT02993172, I-Suite-nr. 03741, Nasjonal komité for helseforskningsetisk godkjenning HEH-2015-045).

Ved baseline vil deltakerne gjennomgå følgende:

1. Ekkokardiografi: En ultralydvurdering av hjertet. Systolisk og diastolisk hjertefunksjon, hjerteklaffer og tilhørende tegn på hjerte- og karsykdom vil bli undersøkt.
2. Blodprøver: Vi vil ta ut 20 ml blod. Blodprøvene vil bli analysert for ulike biomarkører for CVD og CVD risikofaktorer. Vi vil potensielt trekke ut ytterligere/ekstra 22 ml blod dersom det oppnås separat samtykke til lagring i HIDRA-HEART Research Biobank for fremtidige forskningsformål).
3. Elektrokardiogram/EKG: En vurdering av hjerterytme og funksjon.
4. Fysisk undersøkelse: En undersøkelse av HS alvorlighetsgrad, blodtrykk, puls, høyde og vekt.
5. Spørreskjema: Et spørreskjema om risikofaktorer for HS og CVD samt potensielle tegn og symptomer på HS og CVD og livskvalitet.

Ved samtykke vil det etter 3 og 6 måneder bli utført ytterligere to oppfølgingsekkokardiogrammer hos pasienter som nylig er startet i medisinsk behandling for HS, for å vurdere potensielle effekter av medisinsk behandling på hjertestruktur og funksjon.

Dermatologisk undersøkelse:

Alle inkluderte deltakere vil gjennomgå en fysisk undersøkelse av en hudlege. Undersøkelsen vil bli utført ved inklusjon og før ekkokardiografisk undersøkelse og inneholder følgende:

• Klinisk vurdering av berørt hudområde av hudlege
• Bestemmelse av Hurley-stadiet, Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, Hidradenitis Suppurativa (Sartorius) Score og International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4)
• Dermatology Life Quality Index (DLQI) poengsum og Hidradenitis suppurativa Quality Of Life (HiSQOL) poengsum

Ekkokardiografi:

GE Vingmed Ultrasounds Vivid9 (Horten, Norge) vil bli brukt til å utføre alle ekkokardiogrammer. Alle forsøkspersonene undersøkes med fargevevsdoppleravbildning (TDI), 2-dimensjonal og M-modus ekkokardiografi, konvensjonell spektral doppler, 2D speckle tracking og - der det er mulig - 3D ekkokardiografi i venstre lateral decubitus posisjon.

Diagnoser og/eller medisinsk historie hentet fra medisinske journaler ved baseline vil omfatte:

• Hidradenitis suppurativa (HS)
• Slag
• Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOL)
• Perifer arteriesykdom (PAD)
• Atrieflimmer/atrieflutter og/eller andre hjertearytmier
• Pacemaker
• Diabetes type 1 og type 2
• Nyresykdom
• Hypertensjon
• Hyperkolesterolemi
• Klaffesykdom (mitral-, aorta-, trikuspidal- og lungeklaffsykdom)
• Tidligere hjerteoperasjoner
• Iskemisk hjertesykdom inkludert ikke-invasive iskemiske avbildningsresultater, tidligere MI, tidligere revaskularisering og/eller CABG
• Hjertefeil
• Søvnapné
• Venøst ​​tromboembolisk syndrom/VTE (dyp venetrombose, lungeemboli)

Databehandling og statistikk:

Den generelle databeskyttelsesforordningen og databeskyttelsesloven vil bli overholdt.

Alle data vil bli lagret i en passordbeskyttet elektronisk forskningsdatabase, REDCap, Region Hovedstadens elektroniske datasystem. Spørreskjemaer, signerte samtykkeskjemaer og andre sensitive dokumenter vil oppbevares i låst arkiv på låst kontor ved Hjerteavdelingen, Herlev & Gentofte sykehus. Datahåndteringsplanen er godkjent av det danske datatilsynet (P-2023-298), og all data vil bli behandlet konfidensielt i henhold til dansk lov.

Baseline-karakteristikker på tvers av endepunktene vil bli sammenlignet med trendtester ved bruk av lineær regresjon for kontinuerlige Gaussiske distribuerte variabler, ved en utvidelse av Wilcoxons rangsum-test for kontinuerlige Gaussiske distribuerte variabler og ved kjikvadrattest for trend for proporsjoner. Ratene for alle hendelser vil bli beregnet som antall hendelser delt på persontid i risiko og stratifisert i henhold til de primære endepunktene. Hazard ratios (HR) vil bli beregnet ved Cox proporsjonal hazards regresjonsanalyse. Harrells C-statistikk vil bli hentet fra univariable Cox-modeller. Ikke-Gaussisk distribuerte kontinuerlige variabler vil bli kategorisert som dikotome variabler. Forutsetningene om proporsjonale farer i modellene vil bli testet basert på Schoenfeld-restene. Prediktive modeller for å forutsi risikoen for fremtidig hjertesykdom vil bli konstruert ved hjelp av logistisk regresjon. En p-verdi <= 0,05 i 2-sidig test vil bli vurdert som statistisk signifikant.

Prosjektets betydning og virkning:

På befolkningsbasis håper vi å bevise at kardiovaskulær vurdering er et verdifullt verktøy for fullstendig vurdering av HS-pasienten. Dersom dette viser seg å være tilfelle, vil forskningsresultater komme HS-pasienter til gode i fremtiden.

Prevalensen av ukjent hjertesykdom hos pasienter med HS er ukjent. Denne studien vil ta for seg prevalensen av asymptomatisk redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon og patologisk venstre ventrikkel struktur i et tilfeldig utvalg av pasienter med HS. Det er viktig å identifisere denne gruppen i god tid for å kunne tilby passende behandling i forsøk på å minimere ytterligere venstre ventrikkelskade.

I løpet av oppfølgingen håper vi å gi bevis for at myokarddeformasjonsavbildning i et ellers normalt konvensjonelt ekkokardiogram kan identifisere pasienter med HS med risiko for å utvikle hjertesvikt og iskemisk hjertesykdom. Dette vil følgelig gjøre det mulig for klinikere å oppmuntre pasienter til livsstilsendringer, strengere optimalisering av profylaktisk medisinsk terapi, kanskje periodiske ekkokardiogrammer og henvisning av pasienter med svært diskrete symptomer til videre undersøkelser.

I tillegg forventer vi at denne studien vil gi verdifull innsikt i patofysiologien til forverret venstre ventrikkelfunksjon i HS og vurdere sammenhengen mellom inflammatorisk sykdom, inflammatoriske biomarkører og prosessen med hjertesvikt og aterosklerose.

Studien vil vurdere bruken av eksisterende biomarkører – som skissert – og undersøke deres evne til å 1) oppdage hjerteinvolvering og 2) gi prognostisk informasjon. Tilstrekkelig materiale vil bli lagret i biobanken for fremtidige forskningsformål for å undersøke fremtidige mulige biomarkører og genpolymorfismer.