HIDRAdenitis Suppurativa og hjertesygdom

Begrundelse og baggrund CVD er hovedsageligt forårsaget af åreforkalkning, der nu betragtes som en kronisk inflammatorisk sygdom i blodkar. Ligeledes er HS en kronisk og recidiverende, inflammatorisk, immunmedieret sygdom. Aterosklerose og HS deler derfor flere patofysiologiske træk. Tidligere epidemiologiske undersøgelser har vist øget forekomst af kardiovaskulære (CV) risikofaktorer hos HS-patienter, herunder metabolisk syndrom, cigaretrygning, fedme, hypertension, diabetes mellitus, insulinresistens og dyslipidæmi. Desuden tyder undersøgelser på, at HS kan være en uafhængig risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme såsom myokardieinfarkt, koronararteriesygdom og kardiovaskulær dødelighed. Derudover kan HS være forbundet med surrogatmarkører for kardiovaskulær sygdom og øget blodpladeaktivitet, f.eks. endotel dysfunktion og koronar forkalkning.

Den grundlæggende rolle af inflammation i kardiovaskulær sygdom har givet anledning til interesse for den forudsigende evne af adskillige biomarkører, såsom interleukiner, hsCRP, hsTNT og pro-BNP, der detekterer subkliniske niveauer af inflammation. Derfor kan disse inflammatoriske biomarkører muligvis afsløre en pro-inflammatorisk sygdomstilstand, der repræsenterer en betydelig risiko for CVD. Ligeledes har ny myokardiedeformationsbilleddannelsesekkokardiografi, såsom Tissue Doppler Imaging (TDI) og 2-dimensional speckle tracking ekkokardiografi (2DSE), været i stand til at påvise subtile tegn på myokardiedysfunktion hos højrisikopersoner fra den generelle befolkning på trods af en normal konventionel ekkokardiografi . Disse avancerede ekkokardiografiske teknikker kan detektere asymptomatisk nedsat venstre ventrikelfunktion, som ikke er synlig for det blotte øje. Tidlig identifikation af højrisikopatienter er af yderste vigtighed for at igangsætte passende behandling og risikofaktorhåndtering i forsøget på at minimere yderligere venstre ventrikelskade og sikre bedre livskvalitet.

Hypotese Undersøgelser tyder på, at patienter med hudsygdommen Hidradenitis Suppurativa (HS) har en øget risiko for at udvikle kardiovaskulær sygdom (CVD), herunder en højere risiko for myokardieinfarkt sammenlignet med den generelle befolkning. Vi forstår dog ikke helt mekanismerne bag dette, og vi ved heller ikke, hvor mange HS-patienter, der har enten forstadier til - eller uerkendt - hjertesygdom. Projektgruppen har til formål at kortlægge disse mekanismer ved hjælp af ekkokardiografi og måling af biomarkører i HS-patienters blod. Vores teori er, at en vis mængde HS-patienter kan have tegn på tidlig eller ikke-erkendt hjerte-kar-sygdom, som vi kan opdage med ekkokardiografi og biomarkører. Derfor ønsker vi at undersøge, om ekkokardiografi, EKG og biomarkørmålinger har en plads i den samlede evaluering af HS i fremtiden, så behandlingsinitiativer kan tages i tide til at forsinke eller måske endda forhindre udviklingen af ​​svær hjerte-kar-sygdom.

Objektiv:

I et prospektivt observationelt kohortestudie (n = 250) har vi til formål at undersøge sammenhængen mellem hjertebiomarkører, avanceret ekkokardiografi og HS-sværhedsgrad og afgøre, om disse er prognostiske markører for hjertesygdom hos patienter, der lider af hidradenitis suppurativa (HS).

Deltagere:

HS-patienter vil blive rekrutteret prospektivt fra Ambulatoriet, Dermato-Allergologisk Afdeling, Herlev og Gentofte Universitetshospital, Danmark og Ambulatoriet, Dermato-Allergologisk Afdeling, Bispebjerg og Frederiksberg Hospital, Danmark.

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Diagnose af HS

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er ude af stand til at samarbejde om undersøgelsen og/eller undersøgelserne
• Patienter, der ikke er i stand til at forstå og underskrive informeret samtykke

Opfølgning og endepunkter:

• Primære endepunkter: Kardiovaskulær mortalitet, myokardieinfarkt, revaskularisering (perkutan koronar intervention/koronararterie bypass), hjertesvigt
• Sekundære endepunkter: mortalitet af alle årsager, slagtilfælde, indlæggelse med hjertesvigt (CHF) og indlæggelse med slagtilfælde

Opfølgning vil blive udført efter 2, 5 og 10 år, startende med 2023 for henholdsvis de prospektivt inkluderede patienter og startende med inklusionsdato for kontrolgruppen. Opfølgningen vil bestå af dataindsamling om endepunkter ved brug af personnummeret i CPR. Data om indlæggelser og diagnoser vil blive indhentet fra journaler samt det højt validerede Sundhedsstyrelsens Landspatientregister og data om dødsårsager vil blive indhentet fra Dødsårsagsregisteret. Opfølgende dataindsamling er godkendt af Datatilsynet (P-2023-298). Der vil således ikke blive kontaktet patienter med henblik på opfølgning.

Design og kontrolgruppe:

HIDRA-HEART er et prospektivt observationelt kohortestudie bestående af et tilfældigt udvalg af på hinanden følgende patienter fra en population af ambulante patienter med HS og en kontrolgruppe fra den generelle befolkning. Projektgruppen sigter mod at omfatte 250 deltagere med HS. Resultaterne hos HS-deltagere vil blive sammenlignet med fund i den generelle befolkning for at estimere risikoen for hjerte-kar-sygdomme hos HS-patienter. Vi forventer en inklusionsperiode på cirka to år med registerbaseret opfølgning efter 2, 5 og 10 år efter inklusionen.

Kontrolgruppen vil bestå af et tilfældigt udvalg af alders- og kønsmatchede patienter (n=250) fra den generelle befolkning undersøgt i 4. og 5. Copenhagen City Heart Study, 2001-2003 og 2011-2014 (ClinicalTrials.gov identifikator NCT02993172, I-Suite-nr. 03741, Nationalkomiteen for Sundhedsforskningsetisk godkendelse HEH-2015-045).

Ved baseline vil deltagerne gennemgå følgende:

1. Ekkokardiografi: En ultralydsvurdering af hjertet. Systolisk og diastolisk hjertefunktion, hjerteklapper og tilhørende tegn på hjerte-kar-sygdom vil blive undersøgt.
2. Blodprøver: Vi udtager 20 ml blod. Blodprøverne vil blive analyseret for forskellige biomarkører for CVD og CVD risikofaktorer. Vi vil potentielt trække yderligere/ekstra 22 ml blod, hvis der opnås separat samtykke til opbevaring i HIDRA-HEART Research Biobank til fremtidige forskningsformål).
3. Elektrokardiogram/EKG: En vurdering af hjerterytme og funktion.
4. Fysisk undersøgelse: En undersøgelse af HS sværhedsgrad, blodtryk, puls, højde og vægt.
5. Spørgeskema: Et spørgeskema vedrørende HS og CVD risikofaktorer samt potentielle tegn og symptomer på HS og CVD og livskvalitet.

Hvis der gives samtykke, vil der efter 3 og 6 måneder blive foretaget yderligere to opfølgende ekkokardiogrammer hos patienter, der netop er startet i medicinsk behandling for HS, for at vurdere potentielle effekter af medicinsk behandling på hjertets struktur og funktion.

Dermatologisk undersøgelse:

Alle inkluderede deltagere vil gennemgå en fysisk undersøgelse af en hudlæge. Undersøgelsen vil blive udført ved inklusion og forud for ekkokardiografisk undersøgelse og indeholde følgende:

• Klinisk vurdering af berørt hudområde af hudlæge
• Bestemmelse af Hurley-stadiet, Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, Hidradenitis Suppurativa (Sartorius) Score og International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4)
• Dermatology Life Quality Index (DLQI) score og Hidradenitis suppurativa Quality Of Life (HiSQOL) score

Ekkokardiografi:

GE Vingmed Ultrasounds Vivid9 (Horten, Norge) vil blive brugt til at udføre alle ekkokardiogrammer. Alle forsøgspersoner undersøges med farvevævsdopplerbilleddannelse (TDI), 2-dimensionel og M-mode ekkokardiografi, konventionel spektral Doppler, 2D speckle tracking og - hvor det er muligt - 3D ekkokardiografi i venstre lateral decubitus position.

Diagnoser og/eller sygehistorie opnået fra lægejournaler ved baseline vil omfatte:

• Hidradenitis suppurativa (HS)
• Slag
• Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)
• Perifer arteriesygdom (PAD)
• Atrieflimren/atrieflimren og/eller andre hjertearytmier
• Pacemaker
• Diabetes type 1 og type 2
• Nyre sygdom
• Forhøjet blodtryk
• Hyperkolesterolæmi
• Valvulær sygdom (mitral-, aorta-, trikuspidal- og lungeklapsygdom)
• Tidligere hjerteoperation
• Iskæmisk hjertesygdom inklusive ikke-invasive iskæmiske billeddannelsesresultater, tidligere MI, tidligere revaskularisering og/eller CABG
• Hjertefejl
• Søvnapnø
• Venøst ​​tromboembolisk syndrom/VTE (dyb venetrombose, lungeemboli)

Datahåndtering og statistik:

Den generelle databeskyttelsesforordning og databeskyttelsesloven vil blive overholdt.

Alle data vil blive opbevaret i en adgangskodebeskyttet elektronisk forskningsdatabase, REDCap, Region Hovedstadens elektroniske datasystem. Spørgeskemaer, underskrevne samtykkeerklæringer og andre følsomme dokumenter vil blive opbevaret i et aflåst arkiv i et aflåst kontor på Hjertemedicinsk Afdeling, Herlev & Gentofte Hospital. Datahåndteringsplanen er godkendt af Datatilsynet (P-2023-298), og alle data vil blive behandlet fortroligt i henhold til dansk lovgivning.

Baseline-karakteristika på tværs af endepunkterne vil blive sammenlignet med trendtest, der anvender lineær regression for kontinuerte Gaussiske distribuerede variabler, ved en udvidelse af Wilcoxons rangsum-test for kontinuerte Gaussiske distribuerede variable og ved chi-square test for trend for proportioner. Satser for alle hændelser vil blive beregnet som antallet af hændelser divideret med person-tid i risiko og stratificeret i henhold til de primære endepunkter. Hazard ratios (HR) vil blive beregnet ved Cox proportional hazards regressionsanalyse. Harrells C-statistik vil blive indhentet fra univariable Cox-modeller. Ikke-Gaussisk distribuerede kontinuerte variable vil blive kategoriseret som dikotome variable. Antagelserne om proportionale farer i modellerne vil blive testet baseret på Schoenfeld-residualerne. Forudsigende modeller til at forudsige risikoen for fremtidig hjertesygdom vil blive konstrueret ved hjælp af logistisk regression. En p-værdi <= 0,05 i 2-sidet test vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Projektets betydning og effekt:

På befolkningsbasis håber vi at bevise, at kardiovaskulær vurdering er et værdifuldt værktøj til den komplette vurdering af HS-patienten. Hvis det viser sig at være tilfældet, vil forskningsresultater komme HS-patienter til gode i fremtiden.

Forekomsten af ​​ikke-erkendt hjertesygdom hos patienter med HS er ukendt. Denne undersøgelse vil adressere forekomsten af ​​asymptomatisk reduceret venstre ventrikulær ejektionsfraktion og patologisk venstre ventrikelstruktur i en tilfældig prøve af patienter med HS. Det er vigtigt at identificere denne gruppe i god tid for at kunne tilbyde passende behandling i et forsøg på at minimere yderligere venstre ventrikelskade.

I løbet af opfølgningen håber vi at kunne give bevis for, at billeddannelse af myokardiedeformation i et ellers normalt konventionelt ekkokardiogram kan identificere patienter med HS med risiko for at udvikle hjertesvigt og iskæmisk hjertesygdom. Dette vil følgelig gøre det muligt for klinikere at opmuntre patienter til livsstilsændringer, strengere optimering af profylaktisk medicinsk terapi, måske periodiske ekkokardiogrammer og henvisning af patienter med meget diskrete symptomer til yderligere undersøgelser.

Derudover forventer vi, at denne undersøgelse giver værdifuld indsigt i patofysiologien af ​​forværret venstre ventrikelfunktion i HS og vurderer sammenhængen mellem inflammatorisk sygdom, inflammatoriske biomarkører og processen med hjertesvigt og åreforkalkning.

Undersøgelsen vil vurdere brugen af ​​eksisterende biomarkører - som skitseret - og undersøge deres evne til at 1) opdage hjertepåvirkning og 2) give prognostisk information. Der vil blive opbevaret tilstrækkeligt materiale i biobanken til fremtidige forskningsformål til at undersøge fremtidige mulige biomarkører og genpolymorfismer.