HIDRAdenitis suppurativa und HERZ-Krankheit

Begründung und Hintergrund Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden hauptsächlich durch Arteriosklerose verursacht, die heute als chronisch entzündliche Erkrankung der Blutgefäße gilt. Ebenso ist HS eine chronische und rezidivierende, entzündliche, immunvermittelte Erkrankung. Atherosklerose und HS haben daher mehrere pathophysiologische Merkmale gemeinsam. Frühere epidemiologische Studien haben eine erhöhte Prävalenz kardiovaskulärer (CV) Risikofaktoren bei HS-Patienten gezeigt, darunter metabolisches Syndrom, Zigarettenrauchen, Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Insulinresistenz und Dyslipidämie. Darüber hinaus deuten Studien darauf hin, dass HS ein unabhängiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit und kardiovaskuläre Mortalität sein könnte. Darüber hinaus könnte HS mit Ersatzmarkern für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und einer erhöhten Thrombozytenaktivität, z. B. Blutplättchen, assoziiert sein. endotheliale Dysfunktion und Koronarverkalkung.

Die grundlegende Rolle von Entzündungen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen hat das Interesse an der Vorhersagefähigkeit zahlreicher Biomarker wie Interleukine, hsCRP, hsTNT und Pro-BNP geweckt, die subklinische Entzündungsniveaus erkennen. Daher könnten diese Entzündungsbiomarker in der Lage sein, einen entzündungsfördernden Krankheitszustand aufzudecken, der ein erhebliches Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellt. Ebenso konnten mit neuartigen bildgebenden Echokardiographien der Myokardverformung, wie der Gewebedoppler-Bildgebung (TDI) und der zweidimensionalen Speckle-Tracking-Echokardiographie (2DSE), trotz einer normalen konventionellen Echokardiographie subtile Anzeichen einer Myokardfunktionsstörung bei Hochrisikopersonen aus der Allgemeinbevölkerung nachgewiesen werden . Diese fortschrittlichen echokardiographischen Techniken können eine asymptomatische verminderte linksventrikuläre Funktion erkennen, die mit bloßem Auge nicht sichtbar ist. Die frühzeitige Identifizierung von Hochrisikopatienten ist von größter Bedeutung, um eine geeignete Behandlung und ein Risikofaktormanagement einzuleiten und so weitere linksventrikuläre Schäden zu minimieren und eine bessere Lebensqualität zu gewährleisten.

Hypothese Studien deuten darauf hin, dass Patienten mit der Hauterkrankung Hidradenitis suppurativa (HS) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (CVD), einschließlich eines höheren Risikos für einen Myokardinfarkt, haben. Wir verstehen jedoch die dahinter stehenden Mechanismen nicht vollständig und wissen auch nicht, wie viele HS-Patienten Vorläufer einer oder unerkannten Herzerkrankung haben. Ziel der Projektgruppe ist es, diese Mechanismen mithilfe der Echokardiographie und der Messung von Biomarkern im Blut von HS-Patienten abzubilden. Unsere Theorie ist, dass eine bestimmte Anzahl von HS-Patienten Anzeichen einer frühen oder unerkannten Herz-Kreislauf-Erkrankung aufweisen kann, die wir mit Echokardiographie und Biomarkern erkennen können. Daher möchten wir untersuchen, ob Echokardiographie, EKG und Biomarkermessungen in Zukunft einen Platz in der vollständigen Beurteilung von HS haben, damit rechtzeitig Behandlungsinitiativen ergriffen werden können, um die Entwicklung schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verzögern oder vielleicht sogar zu verhindern.

Zielsetzung:

In einer prospektiven Beobachtungskohortenstudie (n = 250) wollen wir den Zusammenhang zwischen kardialen Biomarkern, fortgeschrittener Echokardiographie und HS-Schweregrad untersuchen und feststellen, ob es sich hierbei um prognostische Marker für Herzerkrankungen bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa (HS) handelt.

Teilnehmer:

HS-Patienten werden prospektiv aus der Ambulanz, Abteilung für Dermatoallergologie, Universitätsklinikum Herlev und Gentofte, Dänemark, und der Ambulanz, Abteilung für Dermatoallergologie, Krankenhaus Bispebjerg und Frederiksberg, Dänemark, rekrutiert.

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre
• Diagnose von HS

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die nicht an der Studie und/oder den Studienuntersuchungen teilnehmen können
• Patienten sind nicht in der Lage, die Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterschreiben

Follow-up und Endpunkte:

• Primäre Endpunkte: Herz-Kreislauf-Mortalität, Myokardinfarkt, Revaskularisierung (perkutane Koronarintervention/Koronararterien-Bypass-Transplantation), Herzinsuffizienz
• Sekundäre Endpunkte: Gesamtmortalität, Schlaganfall, Aufnahme mit Herzinsuffizienz (CHF) und Aufnahme mit Schlaganfall

Die Nachbeobachtung erfolgt nach 2, 5 und 10 Jahren, beginnend mit 2023 für die prospektiv eingeschlossenen Patienten bzw. beginnend mit dem Einschlussdatum für die Kontrollgruppe. Die Nachverfolgung umfasst die Datenerfassung an Endpunkten unter Verwendung der persönlichen Identifikationsnummer im Zentralamt für Zivilstandswesen. Daten zu Krankenhauseinweisungen und Diagnosen werden aus Krankenakten sowie dem hochvalidierten Dänischen Nationalen Patientenregister des Gesundheitsamtes gewonnen. Daten zu Todesursachen werden aus dem Dänischen Register der Todesursachen bezogen. Die Erhebung von Folgedaten wurde von der dänischen Datenschutzbehörde genehmigt (P-2023-298). Daher werden keine Patienten zu Nachsorgezwecken kontaktiert.

Design- und Kontrollgruppe:

HIDRA-HEART ist eine prospektive Beobachtungskohortenstudie, die aus einer Zufallsstichprobe aufeinanderfolgender Patienten aus einer Population ambulanter HS-Patienten und einer Kontrollgruppe aus der Allgemeinbevölkerung besteht. Ziel der Projektgruppe ist es, 250 Teilnehmer mit HS einzubeziehen. Die Ergebnisse bei HS-Teilnehmern werden mit Ergebnissen in der Allgemeinbevölkerung verglichen, um das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei HS-Patienten abzuschätzen. Wir erwarten einen Einschlusszeitraum von etwa zwei Jahren mit einer registerbasierten Nachverfolgung nach 2, 5 und 10 Jahren nach der Aufnahme.

Die Kontrollgruppe wird aus einer Zufallsstichprobe alters- und geschlechtsgleicher Patienten (n=250) aus der Allgemeinbevölkerung bestehen, die in der 4. und 5. Copenhagen City Heart Study, 2001-2003 und 2011-2014 (ClinicalTrials.gov.) untersucht wurde Kennung NCT02993172, I-Suite-Nr. 03741, Genehmigung des National Committee on Health Research Ethics (HEH-2015-045).

Zu Beginn durchlaufen die Teilnehmer Folgendes:

1. Echokardiographie: Eine Ultraschalluntersuchung des Herzens. Untersucht werden die systolische und diastolische Herzfunktion, die Herzklappen und die damit verbundenen Anzeichen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung.
2. Blutuntersuchungen: Wir entnehmen 20 ml Blut. Die Bluttests werden auf verschiedene Biomarker für CVD und CVD-Risikofaktoren analysiert. Wir werden möglicherweise weitere 22 ml Blut entnehmen, wenn eine gesonderte Zustimmung zur Speicherung in der HIDRA-HEART Research Biobank für zukünftige Forschungszwecke eingeholt wird.
3. Elektrokardiogramm/EKG: Eine Beurteilung des Herzrhythmus und der Herzfunktion.
4. Körperliche Untersuchung: Eine Untersuchung des HS-Schweregrades, des Blutdrucks, des Pulses, der Größe und des Gewichts.
5. Fragebogen: Ein Fragebogen zu HS- und CVD-Risikofaktoren sowie zu möglichen Anzeichen und Symptomen von HS und CVD und zur Lebensqualität.

Wenn die Einwilligung erteilt wird, werden nach 3 und 6 Monaten zusätzlich zwei Echokardiogramme bei Patienten durchgeführt, die kürzlich mit der medizinischen Behandlung von HS begonnen haben, um mögliche Auswirkungen der medizinischen Behandlung auf die Herzstruktur und -funktion zu beurteilen.

Dermatologische Untersuchung:

Alle eingeschlossenen Teilnehmer werden einer körperlichen Untersuchung durch einen Dermatologen unterzogen. Die Untersuchung wird bei Aufnahme und vor der echokardiographischen Untersuchung durchgeführt und umfasst Folgendes:

• Klinische Beurteilung des betroffenen Hautbereichs durch einen Dermatologen
• Bestimmung des Hurley-Stadiums, des klinischen Ansprechens auf Hidradenitis Suppurativa, des Hidradenitis Suppurativa (Sartorius) Scores und des International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4)
• Der Dermatology Life Quality Index (DLQI) und der Hidradenitis suppurativa Quality Of Life (HiSQOL) Score

Echokardiographie:

Zur Durchführung aller Echokardiogramme wird der Vivid9 von GE Vingmed Ultrasound (Horten, Norwegen) verwendet. Alle Probanden werden mit farbiger Gewebedoppler-Bildgebung (TDI), zweidimensionaler und M-Mode-Echokardiographie, konventionellem Spektral-Doppler, 2D-Speckle-Tracking und – soweit möglich – 3D-Echokardiographie in der linken Seitenlage untersucht.

Zu den Diagnosen und/oder der Krankengeschichte, die aus den Krankenakten zu Studienbeginn entnommen werden, gehören:

• Hidradenitis suppurativa (HS)
• Schlaganfall
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COLD)
• Periferale Arterienerkrankung (pAVK)
• Vorhofflimmern/Vorhofflattern und/oder andere Herzrhythmusstörungen
• Schrittmacher
• Diabetes Typ 1 und Typ 2
• Nierenerkrankung
• Hypertonie
• Hypercholesterinämie
• Klappenerkrankungen (Mitral-, Aorten-, Trikuspidal- und Pulmonalklappenerkrankung)
• Vorherige Herzoperation
• Ischämische Herzkrankheit, einschließlich nicht-invasiver ischämischer Bildgebungsergebnisse, früherer Myokardinfarkt, frühere Revaskularisation und/oder CABG
• Herzinsuffizienz
• Schlafapnoe
• Venöses thromboembolisches Syndrom/VTE (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

Datenverwaltung und Statistiken:

Die Datenschutz-Grundverordnung und das Datenschutzgesetz werden eingehalten.

Alle Daten werden in einer passwortgeschützten elektronischen Forschungsdatenbank, REDCap, dem elektronischen Datensystem der Hauptstadtregion Dänemarks, gespeichert. Fragebögen, unterzeichnete Einverständniserklärungen und andere sensible Dokumente werden in einem verschlossenen Archiv in einem verschlossenen Büro in der Abteilung für Kardiologie des Herlev & Gentofte Krankenhauses aufbewahrt. Der Datenverwaltungsplan wurde von der dänischen Datenschutzbehörde (P-2023-298) genehmigt und alle Daten werden gemäß dänischem Recht vertraulich behandelt.

Basislinienmerkmale über die Endpunkte hinweg werden mit Trendtests unter Verwendung einer linearen Regression für kontinuierliche Gauß-verteilte Variablen, durch eine Erweiterung des Wilcoxon-Rang-Summen-Tests für kontinuierliche Gauß-verteilte Variablen und durch einen Chi-Quadrat-Test für Trends bei Proportionen verglichen. Die Häufigkeit aller Ereignisse wird als Anzahl der Ereignisse dividiert durch die gefährdete Personenzeit berechnet und nach den primären Endpunkten geschichtet. Hazard Ratios (HR) werden durch Cox-Proportional-Hazards-Regressionsanalyse berechnet. Harrells C-Statistik wird aus univariablen Cox-Modellen ermittelt. Nicht-Gauß-verteilte kontinuierliche Variablen werden als dichotome Variablen kategorisiert. Die Annahmen proportionaler Gefahren in den Modellen werden anhand der Schönfeld-Residuen getestet. Mithilfe logistischer Regression werden Vorhersagemodelle zur Vorhersage des Risikos künftiger Herzerkrankungen erstellt. Ein p-Wert <= 0,05 im zweiseitigen Test wird als statistisch signifikant angesehen.

Bedeutung und Wirkung des Projekts:

Auf Bevölkerungsbasis hoffen wir zu beweisen, dass die kardiovaskuläre Beurteilung ein wertvolles Instrument für die vollständige Beurteilung des HS-Patienten ist. Sollte dies der Fall sein, werden die Forschungsergebnisse künftig HS-Patienten zugute kommen.

Die Prävalenz unerkannter Herzerkrankungen bei Patienten mit HS ist unbekannt. Diese Studie befasst sich mit der Prävalenz einer asymptomatischen reduzierten linksventrikulären Ejektionsfraktion und einer pathologischen linksventrikulären Struktur in einer Zufallsstichprobe von Patienten mit HS. Es ist wichtig, diese Gruppe rechtzeitig zu identifizieren, um eine geeignete Behandlung anbieten zu können und so weitere linksventrikuläre Schäden zu minimieren.

Im Rahmen der Nachuntersuchung hoffen wir, den Nachweis zu erbringen, dass die Bildgebung einer Myokarddeformation in einem ansonsten normalen konventionellen Echokardiogramm Patienten mit HS identifizieren kann, bei denen das Risiko besteht, eine Herzinsuffizienz und eine ischämische Herzkrankheit zu entwickeln. Dies wird es Ärzten folglich ermöglichen, Patienten zu Änderungen ihres Lebensstils, einer strengeren Optimierung der prophylaktischen medizinischen Therapie, möglicherweise regelmäßigen Echokardiogrammen und der Überweisung von Patienten mit sehr diskreten Symptomen zu weiteren Untersuchungen zu ermutigen.

Darüber hinaus erwarten wir, dass diese Studie wertvolle Einblicke in die Pathophysiologie der Verschlechterung der linksventrikulären Funktion bei HS liefert und den Zusammenhang zwischen entzündlichen Erkrankungen, entzündlichen Biomarkern und dem Prozess von Herzinsuffizienz und Arteriosklerose beurteilt.

Die Studie wird den Einsatz bestehender Biomarker – wie beschrieben – bewerten und ihre Fähigkeit untersuchen, 1) eine Herzbeteiligung zu erkennen und 2) prognostische Informationen bereitzustellen. Für zukünftige Forschungszwecke wird in der Biobank ausreichend Material gespeichert, um zukünftige mögliche Biomarker und Genpolymorphismen zu untersuchen.