Internasjonal studie for behandling av tilbakefall av precursor B-celle ALL hos barn 2020 (IntReALL BCP 2020)
Internasjonal studie for behandling av tilbakefall hos barn med precursor B-celle ALL 2020 En randomisert fase III-studie utført av Resistent Sykdom-komiteen i International BFM Study Group
IntReALL BCP 2020-studien tar sikte på å gjennomgå nylige utviklinger og funn knyttet til kjemoinmunoterapi med inotuzumab og immunoterapi med blinatumomab, og å øke bruken av lovende nye immunterapeutiske legemidler som erstatninger for toksiske elementer i standardbehandling (SOC).
IntReALL BCP 2020-studien har potensial til å forbedre CR- og EFS-rater for alle SR- og HR-grupper, samt for pasienter med IEM-residiv, ved å erstatte toksisk kjemoterapi med målrettede, mindre toksiske immunoterapistrategier, og kan etablere disse nye tilnærmingene som SOC for barn med tilbakevendende BCP ALL i fremtiden.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Selv om overlevelsen av barn med akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) har forbedret seg betraktelig de siste tiårene, forblir tilbakefall av ALL en ledende dødsårsak hos barn med kreft. Prognostiske faktorer for pasienter med tilbakefall av ALL er varighet av første remisjon, immunofenotype til den maligne klonen, sted for tilbakefall, molekylær respons på induksjonsterapi (dvs. minimal/målbar rest sykdom, MRD) og svært høyt risiko genetiske trekk. Prognosen for pasienter med tilbakefall av ALL ble betydelig forbedret med intensiv flerlegemiddelkjemoterapi og allogen hematopoietisk stamcelle transplantasjon (allo-HSCT) hos flertallet av pasientene på bekostning av akutte og langsiktige bivirkninger, inkludert tidlige og sene behandlingsrelaterte dødsfall. Pasienter med precursor B-celle (BCP) ALL klassifisert som standard risiko (SR) med sen isolert benmarg (BM) eller kombinert med ekstramedullær (EM) sykdom og uten høyt risiko genetiske trekk oppnår høye remisjonsrater (> 95%) og gunstige hendelsesfrie overlevelsesrater (EFS) (65%) med konvensjonell konsoliderings- og vedlikeholdskjemoterapi hvis, etter induksjonsterapi, leukemien kunne reduseres under MRD-nivået på 10-3 eller 10-4, avhengig av induksjonsregimet. Omtrent 50% av SR-pasientene opplever dårlig MRD-respons etter konvensjonell kjemoterapiinduksjon og krever intensivert konsolidering gjennom allo-HSCT med total kroppsbestråling for å oppnå EFS-rater sammenlignbare med SR-pasienter med god MRD-respons. Pasienter klassifisert som høy risiko (HR) med tidlig BM/EM-tilbakefall viser fortsatt dårlige CR-rater på rundt 65-75% når de behandles med standard induksjonsterapi, og høye rater for påfølgende tilbakefall. Følgelig krever alle disse pasientene allo-HSCT for konsolidering av 2. remisjon. Pasienter med isolert ekstramedullært tilbakefall (IEM) hadde et bedre utfall med CNS-rettet induksjons-/konsolideringskjemoterapi som gitt med ALL-REZ BFM-rammeverket sammenlignet med konvensjonell induksjon som gitt med ALL-R3-induksjon. Pasienter med svært høyt risiko (VHR) genetiske trekk (KMT2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF omorganiseringer, lav hypodiploidi/nær haploidi, TP53 endringer) og/eller svært tidlige tilbakefall (dvs. de som oppstår innen 18 måneder etter første diagnose) har begrenset nytte av konvensjonell kjemoterapi etterfulgt av allo-HSCT siden deres EFS-rater har vært rapportert å være under 20%.
For SR- og HR-pasienter er det behov for å erstatte toksisk induksjons-/konsolideringskjemoterapi med målrettede mindre toksiske legemidler og for å forbedre ratene av MRD-negativ remisjon etter induksjon. Hos SR-pasienter kan reduksjon av MRD etter induksjon resultere i en lavere andel pasienter med indikasjon for allo-HSCT, en behandling som – til tross for å være effektiv – er forbundet med betydelige langsiktige følgetilstander. For SR-pasienter er det et medisinsk behov for å redusere toksisk konsoliderings- og vedlikeholdskjemoterapi med målrettede mindre toksiske og potensielt mer effektive behandlinger. Den CD3/19-retter bi-spesifikke monoklonale antistoffet blinatumomab har vist bedre effekt og mindre toksisitet sammenlignet med konvensjonell konsolideringskjemoterapi hos barn med tilbakefall av B-celle precursor (BCP) ALL med og uten ekstramedullær involvering i randomiserte studier. Overlegenheten av blinatumomab har blitt vist for HR-pasienter før de mottar HSCT i en randomisert studie i Europa og for HR/IR-pasienter før de mottar HSCT og SR-pasienter med god MRD-respons i en randomisert studie utført av Children's Oncology Group. Hos SR-pasienter med god MRD-respons har totalt 3 kurs med Blinatumomab blitt brukt delvis for å erstatte konsolideringskjemoterapi og delvis som tillegg til standardterapien. Dermed kan blinatumomab betraktes som beste standard behandling (SOC) for tidlig konsolidering i denne indikasjonen. Blinatumomab utvikles for tiden for subkutan administrering. Denne formuleringen er planlagt testet i fase I/II-studier hos barn med BCP ALL mot slutten av 2025. Innovativ, mer effektiv terapi, som CD19-målrettede CAR T-celler, er presserende nødvendig for VHR-pasienter, siden konvensjonell terapi, inkludert allo-HSCT, har ført til skuffende resultater.
Inotuzumab ozogamicin (InO) er et CD22-retter humanisert monoklonalt antistoff bundet til toksinet calicheamicin, som tilhører klassen antistoff-legemiddelkonjugater (ADC). CD22 uttrykkes på nesten alle BCP-ALL. Etter antigenbinding blir InO internalisert og toksinet frigjort, noe som forårsaker DNA-skade og induserer apoptose. InO har vist høye MRD-negative remisjonsrater sammenlignet med SOC hos voksne og pediatriske pasienter med tilbakefall/refraktær BCP ALL, og en trygg og effektiv dose er identifisert i en pediatrisk fase I/II-studie.
Studien IntReALL BCP 2020 har som mål å integrere disse nyeste utviklingene og funnene og å øke bruken av lovende nye immunterapeutiske legemidler som erstatter toksiske SOC-kjemoterapielementer. SR-pasienter med benmargstilbakefall vil tilfeldig motta SOC-induksjon ALLR3 med Mitoxantron eller InO-monoterapi. Etter induksjon vil de motta et 1. konsolideringskjemoterapielement (SCB1). Pasienter med god MRD-respons (< 10-4) vil motta 3 kurs med blinatumomab under konsoliderings- og vedlikeholdsterapi, hvor det 1. erstatter konsolideringskjemoterapielementet SCB2, det 2. legges til etter det 3. konsolideringskjemoterapielementet SCB3, og det 3. legges til etter det 4. konsolideringselementet SCB4 og 8 uker med konvensjonell vedlikeholdsterapi, som, i motsetning til IntReALL 2010-studien, ikke vil inkludere vinkristin/deksametason-pulser. SR-pasienter med dårlig MRD-respons vil motta SCB1 og ett blinatumomab-kurs etterfulgt av allo-HSCT. I løpet av studien er protokollen planlagt endret for å endre blinatumomab-formuleringen fra IV til SC så snart sistnevnte blir tilgjengelig.
HR-pasienter med benmargstilbakefall vil bli inkludert i en industrisponset induksjonsvindustudie og vil kun delta i den akademiske IntReALL BCP 2020-studien for konsolidering, siden alle HR-pasienter har indikasjon for allo-HSCT. HR-pasienter i CR2 etter induksjon vil motta ett kurs med konsolideringskjemoterapi (HC1), ett kurs med blinatumomab som nylig etablert SOC etterfulgt av allo-HSCT. Mens for den europeiske Blina-215-studien (randomisert blinatumomab versus HC3) ble 2 kurs HC1 og HC2 gitt som standard tidlig konsolidering, har i COG-studien (AALL1331) hele konsolideringskjemoterapien blitt erstattet av blinatumomab. Ett standard kjemoterapikonsolideringskurs HC1 anses som et gjennomførbart kompromiss og gir tid for B-celle regenerering etter InO som forutsetning for T-celle ekspansjon under blinatumomab-konsolideringskurset.
Pasienter med IEM vil motta IntReALL SR2010 arm A-rammeverket med blinatumomab som erstatter kjemoterapielementet SCA3 som bro til allo-HSCT hos de med tidlig tilbakefall eller til ytterligere konsolideringsterapi hos de med sent tilbakefall.
Hypotesene som adresseres i IntReALL BCP 2020-studien er:
- EFS-sannsynlighet hos SR-pasienter vil bli forbedret i InO-armen, noe som fører til høyere CR-rater, bedre MRD-respons og færre pasienter som krever allo-HSCT sammenlignet med standard induksjonskjemoterapi ALL R3 i en prospektiv randomisert studie.
- SR-pasienter med god MRD-respons vil ha en bedre DFS-sannsynlighet med 3 kurs med blinatumomab, hvor det 1. erstatter konsolideringskjemoterapielementet SCB2, det 2. legges til etter konsolideringskjemoterapielementet SCB3, og det 3. legges til etter konsolideringselementet SCB4 og 8 uker med konvensjonell vedlikeholdsterapi, etterfulgt av vedlikeholdsterapi til uke 132, gitt uten vinkristin/deksametason-pulser, sammenlignet med historiske kontroller. Blinatumomab gitt subkutant er planlagt undersøkt tilsvarende etter fullføring av rekrutteringen for IV-studien innenfor en planlagt endring av studien.
- HR-pasienter med CR2 etter induksjon vil ha en ikke-inferior DFS med HC1 og blinatumomab sammenlignet med historiske kontroller med HC1, HC2 og blinatumomab.
- EFS-sannsynlighet hos pasienter med IEM-tilbakefall vil bli forbedret og toksisitet redusert med blinatumomab som sent konsolideringselement sammenlignet med historiske kontroller (ALL-REZ BFM 2002).
IntReALL BCP 2020-studien har potensial til å forbedre CR- og EFS-rater for alle SR- og HR-grupper, samt hos pasienter med IEM-tilbakefall, ved å erstatte toksisk kjemoterapi med målrettede mindre toksiske immunoterapistrategier og kan etablere disse nye tilnærmingene som SOC for barn med tilbakefall av BCP ALL i fremtiden. I tillegg har IntReALL BCP 2020-studien som ambisjon å redusere andelen SR-pasienter som trenger en allotransplantasjon for konsolideringsterapi.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Adriane E Napp, Dr. rer. medic, MSc
- Telefonnummer: +17654426233
- E-post: adriane.napp@charite.de
Studiesteder
-
-
-
Ghent, Belgia, B-9000
- Ghent University Hospital
-
Ta kontakt med:
- Barbara De Moerloose, Dr. med., MD
-
-
-
-
-
Copenhagen, Danmark, 2100
- Rigshospitalet
-
Ta kontakt med:
- Bodil Als-Nielsen, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +45 35451898
- E-post: bodil.elise.thorhauge.als-nielsen@regionh.dk
-
-
-
-
-
Helsinki, Finland, FIN-00290
- HUS Helsinki University Hospital
-
Ta kontakt med:
- Samppa Ryhänen, Dr. med, MD
- Telefonnummer: +358504270942
- E-post: samppa.ryhanen@hus.fi
-
-
-
-
-
Nice, Frankrike, 06202
- CHU de NICE, Hôpital L'ARCHET
-
Ta kontakt med:
- Pierre Rohrlich, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +33492036377
- E-post: rohrlich.ps@chu-nice.fr
-
-
-
-
-
Tel Aviv, Israel, 64239
- Tel Aviv Sourasky Medical Centre Dana-Dwek Children's Hospital
-
Ta kontakt med:
- Ronit Elhasid, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +972-52-4266464
- E-post: ronite@tlvmc.gov.il
-
-
-
-
-
Rome, Italia, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
-
Ta kontakt med:
- Franco Locatelli, Dr. med., MD
-
-
-
-
-
Utrecht, Nederland, 3584 CS
- Prinses Maxima Centrum
-
Ta kontakt med:
- Janine Stutterheim, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +31889727272
- E-post: J.Stutterheim@prinsesmaximacentrum.nl
-
-
-
-
-
Wroclaw, Polen, 50 354
- University Wroclaw
-
Ta kontakt med:
- Monika Mielcarek, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +48 71 733 28 31
- E-post: monika.mielcarek@umw.edu.pl
-
-
-
-
-
Lisbon, Portugal, 1099-023
- Instituto Portugues de Oncologia de Lisboa
-
Ta kontakt med:
- Joaquin Duarte, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +351 217229892
- E-post: jduarte@ipolisboa.min-saude.pt
-
-
-
-
-
Bucharest, Romania
- Fundeni Clinical Institute, Pediatric Clinic Fundeni
-
Ta kontakt med:
- Anca Colita, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +40722207268
- E-post: anca.colita@umfcd.ro
-
-
-
-
-
Bratislava, Slovakia, 833 40
- Univerzity Komenského a Národného
-
Ta kontakt med:
- Alexandra Kolenová, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +421 (0)2 59371 230
- E-post: alexandra.kolenova@nudch.eu
-
-
-
-
-
Ljubljana, Slovenia, 1000
- University Medical Centre Ljubljana
-
Ta kontakt med:
- Marko Kavčič, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +386 1 522 34 26
- E-post: marko.kavcic@kclj.si
-
-
-
-
-
Murcia, Spania, 30120
- University Clinical Hospital Virgen de la Arrixaca
-
Ta kontakt med:
- José Luís Fuster Soler, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +34968369500
- E-post: aaaaa@gmail.com
-
-
-
-
-
Zurich, Sveits, 8032
- University Children's Hospital
-
Ta kontakt med:
- Jean-Pierre Bourquin, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +41 44 249 57 16
- E-post: jean-pierre.bourquin@kispi.uzh.ch
-
-
-
-
-
Solna, Sverige, 171 64
- Karolinska University Hospital
-
Ta kontakt med:
- Petter Svenberg, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +46812380808
- E-post: petter.svenberg@regionstockholm.se
-
-
-
-
-
Prague, Tsjekkia, 150 00
- Fakultni nemocnice v Motole
-
Ta kontakt med:
- Lucie Šrámková, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +420224436400
- E-post: lucie.sramkova@fnmotol.cz
-
-
-
-
-
Istanbul, Tyrkia (Türkiye), 34752
- Acıbadem University
-
Ta kontakt med:
- Koray Yalçın, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +905363236449
- E-post: koray.yalcin@acibadem.com
-
-
-
-
-
Berlin, Tyskland
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
-
Ta kontakt med:
- Arend E von Stackelberg, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +4930450666833
- E-post: adriane.napp@charite.de
-
-
-
-
-
Budapest, Ungarn, 1094
- Semmelweis University
-
Ta kontakt med:
- Dániel Erdély, Dr. med., MD
- Telefonnummer: 52861 +36 1 215 1380
- E-post: erdelyi.daniel@semmelweis.hu
-
-
-
-
-
Vienna, Østerrike, 1090
- St. Anna Kinderspital GmbH
-
Ta kontakt med:
- Andishe Attarbaschi, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +431401709117
- E-post: andishe.attarbaschi@ccri.at
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
For alle studiens spørsmål:
- Bekreftet diagnose av 1. tilbakefall av B-celle-prekursor ALL
- Pasienter ≥ 1 år og under 18 år ved diagnose av primær ALL og under 21 år ved inklusjon i studien
- Pasient innskrevet ved et deltakende senter
- Skriftlig informert samtykke (IC)
- Start av behandling innenfor studieperioden
- Ingen deltakelse i andre kliniske studier 30 dager før studieinnskrivelse som forstyrrer dette protokollen, unntatt studier for primær ALL
Spesifikt for SR induksjon randomisering:
- Oppfyller SR-kriterier
- BM-involvering (≥ 5% eller ≥ 1% leukemiske blaster bekreftet med 2 kvantitative metoder)
- CD22 positiv ALL (>80% bekreftet med flowcytometri)
- Ingen tidligere historie med veno-okklusiv sykdom (VOD)/ sinusoid obstruksjonssyndrom (SOS)
Spesifikt for SR MRD dårlig respons konsolidering:
- Oppfyller SR-kriterier med benmargsinvolvering ved tilbakefallsdiagnose
- M1/CR2 og MRD ≥ 10⁻⁴ etter induksjon
- CD19 positiv ALL ved tilbakefall (>10%)
Spesifikt for SR MRD god respons konsolidering:
- Oppfyller SR-kriterier med benmargsinvolvering ved tilbakefallsdiagnose
- M1/CR2 og MRD < 10⁻⁴ etter induksjon
- CD19 positiv ALL ved tilbakefall (>10%) Spesifikt for HR konsolideringsarm
- Oppfyller HR eller VHR (ved manglende mulighet for behandling med CAR T-celler) kriterier
- M1/CR2 etter induksjonsterapi
- CD19 positiv ALL ved tilbakefall (>10%)
Spesifikt for IEM-arm:
- Histologisk eller cytologisk bevist ekstramedullært tilbakefall
- Ingen benmargsinvolvering (M1 ved tilbakefallsdiagnose) og benmargs MRD <1%
- CD19 positiv ALL ved tilbakefall (>10%)
Eksklusjonskriterier:
- Kjent overfølsomhet mot virkestoffene eller hjelpestoffene i IMP'ene eller SOC-legemidlene, unntatt mot PEG-asparaginase som kan erstattes med Erwinase
- Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50% eller fraksjonell forkortelse < 25%, og/eller pågående eller tidligere behandling for kardiomyopati og/eller historie med klinisk signifikante arytmier
- Graviditet eller positiv graviditetstest hos kvinnelige pasienter (urinprøve positiv for β-HCG > 10 U/l) ved screening eller innen 7 dager før start av studiebehandling
- Seksuelt aktive ungdommer og voksne som ikke ønsker å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (perleindeks <1) inntil 12 måneder etter avsluttet antileukemisk terapi
- Kvinner som ikke ønsker å avstå fra amming inntil 12 måneder etter avsluttet antileukemisk terapi
- Tilbakefall etter allogen HSCT
- Tilbakefall etter chimeric antigen receptor T-celle (CAR-T) terapi
- Hele protokollen eller vesentlige deler avvises enten av pasienten selv eller den respektive foresatte
- Motstand mot studiedeltakelse fra en mindreårig pasient
- Pasienter i et avhengighetsforhold til undersøkeren eller studiepersonell (f.eks. ansatte, slektninger eller studenter)
- Ingen samtykke gis for lagring og videreformidling av pseudonymiserte medisinske data for studieførsøk
Pasienter med enhver samtidig medisinsk tilstand, laboratorieavvik, samtidig behandling eller komorbiditet som, etter undersøkerens kliniske skjønn, ville
- kompromittere pasientens evne til å trygt motta eller tolerere inotuzumab ozogamicin og/eller blinatumomab
- vesentlig forstyrre vurderingen av behandlingseffekt eller sikkerhet
- gjøre det usannsynlig at pasienten vil få klinisk nytte av protokollterapien
- hindre overholdelse av studieprosedyrer eller oppfølgningskrav
- Deltakere som ikke er villige eller i stand til å følge studieprosedyrene
- Deltakere som er lovlig innsatt i en offentlig institusjon
Spesifikt for SR induksjon randomisering:
- Tidligere bekreftet alvorlig (grad 3 eller 4) eller pågående VOD/SOS
- Alvorlig pågående leversykdom (f.eks. cirrose, aktiv hepatitt) ikke relatert til nåværende ALL-tilbakefall eller nåværende diagnostiske/terapeutiske tiltak
- ALT > 2,5 x øvre referanseverdi (ved tilbakefallsdiagnose før start av cytoreduksjon) og/eller bilirubin > 1,5 x øvre referanseverdi
- Pasienter med intoleranse mot PEG-asparaginase og også mot Erwinase stratifiseres til inotuzumab-armen
- Pasienter med utilstrekkelig uttrykk av CD22 (< 80%) på leukemiske blaster, de tilordnes kontroll-kjemoterapiarmen
Spesifikt for blinatumomab-behandling:
- Klinisk relevant CNS-patologi som krever behandling (f.eks. ustabil epilepsi)
- Bevis for nåværende CNS (CNS 2, CNS 3) involvering av ALL. Deltakere med CNS-tilbakefall på tidspunktet for tilbakefall er kvalifisert dersom CNS er vellykket behandlet før inklusjon
Tillatte systemiske sykdommer og samtidig medisinering
- Pasienter med Downs syndrom (DS) kan inkluderes som en separat og beskrivende populasjon, uten å delta i studiens spørsmål. De med BM-involvering mottar inotuzumab ozogamicin for induksjon uten randomisering. HR-pasienter og SR-pasienter med MRD dårlig respons vil bli tildelt allo-HSCT-indikasjon, eller ved CD19-dirigert CAR-T-celleterapi utenfor protokollen som individuell behandlingstilnærming. Pasienter med MRD god respons vil få SR-konsolidering og vedlikeholdsterapi. De med IEM-profil vil behandles i henhold til IEM-stratum. Pasienter som ikke uttrykker tilstrekkelig CD22 og/eller CD19 vil motta respektive kjemoterapistrategi.
- Pasienter med BCR::ABL positiv (Ph+) eller BCR::ABL lignende (Ph-lignende) BCP ALL med TKI-behandlingsalternativ kan inkluderes som en separat og beskrivende populasjon, uten å delta i studiens spørsmål. De med BM-involvering mottar inotuzumab ozogamicin pluss TKI (undersøkerens valg) uten randomisering for induksjon fulgt av HC1 og blinatumomab pluss TKI fulgt av allo-HSCT. De med IEM-profil vil behandles i henhold til IEM-stratum pluss TKI. Pasienter som ikke uttrykker tilstrekkelig CD22 og/eller CD19 vil motta respektive kjemoterapistrategi.
- Pasienter med systemiske sykdommer som cystisk fibrose eller diabetes kan være kvalifisert for inklusjon i denne studien kun dersom de antas å tolerere protokollbehandlingen og primære dosereduksjoner ikke vil være nødvendige.
- Enhver form for samtidig medisinering gitt av medisinske årsaker er tillatt. Inkompatibiliteter og legemiddelinteraksjoner med studiemedisinene er oppført i vedlegget. Ved forventede uønskede interaksjoner bør samtidige terapier endres til alternative mindre problematiske midler hvis mulig.
Forbudt medisinering
- Antileukemisk terapi annet enn planlagt i protokollen (unntatt cytoreduktiv prefase med dexamethasone)
- Forsøkslegemidler annet enn planlagt i protokollen
- Attenuerte levende vaksiner som er strengt forbudt under og inntil 6 måneder etter avsluttet kjemoterapi eller 18 måneder etter allo-HSCT
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: SR-induksjon
prospektiv, randomisert 1:1, åpen etikett fase II/III-studie som sammenligner arm AI (ALLR3-MITOX) mot arm BI (InO). Randomiseringen er stratifisert i henhold til førstelinjebehandlingsgruppe (BFM, AIEOP, ALLTogether, annen) og lokalisering av tilbakefall (BM+CNS, annen)
|
Antistoff-legemiddelkonjugat (Inotuzumab)
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: SR MRD god respons, konsolidering
enarmet studie med 3 kurs av blinatumomab, hvor den 1. erstatter konsolideringskjemoterapielementet SCB2, den 2. legges til etter konsolideringskjemoterapielementet SCB3, og den 3. legges til etter konsolideringselementet SCB4 og 8 uker med konvensjonell vedlikeholdsterapi, deretter følges av konvensjonell vedlikeholdsterapi uten reinduksjonskjemoterapipulser frem til uke 132, sammenlignet med historiske kontroller (IntReALL BCP 2020 SR SOC induksjonsarm sammenlignet med IntReALL SR 2010 arm B uten epratuzumab)
|
Bispesifisk t-celleengager BiTE
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: HR med CR2, konsolidering
enkeltarmsstudie med HC1 og 1 kurse blinatumomab etterfulgt av allo-HSCT sammenlignet med historiske kontroller
|
Bispesifisk t-celleengager BiTE
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: Isolerte ekstramedullære manifestasjoner
Enarmsstudie med IntReALL SR 2010 Arm A (ALL-REZ BFM 2002) som inkluderer blinatumomab som erstatter kjemoterapielementet SCA3 sammenlignet med historiske kontroller.
SR-pasienter vil motta ytterligere konvensjonell konsolidering, lokal bestråling og vedlikeholdsbehandling, HR-pasienter vil få allo-HSCT etter blinatumomab
|
Bispesifisk t-celleengager BiTE
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
SR-induksjon EFS
Tidsramme: Fra inkludering til 2 år etter behandlingsslutt
|
tidsrom for overlevelse frem til endepunkt-relevant hendelse (ikke-respons, død i remisjon, tilbakefall, sekundær malignitet) eller frem til oppfølgingens slutt
|
Fra inkludering til 2 år etter behandlingsslutt
|
|
SR-MRD god respons konsolidering DFS
Tidsramme: Fra inkludering til 2 år etter behandlingsavslutning
|
tidsrom for overlevelse etter oppnåelse av eremission frem til relevant endepunkt-hendelse (død i remisjon, tilbakefall, sekundær malignitet) eller frem til oppfølgingsperiodens slutt
|
Fra inkludering til 2 år etter behandlingsavslutning
|
|
HR med CR2-konsolidering DSF
Tidsramme: Fra inkludering til 2 år etter behandlingens slutt
|
tidsrom for overlevelse etter oppnåelse av remisjon frem til en relevant endepunkthendelse (død i remisjon, tilbakefall, sekundær malignitet) eller frem til oppfølgingsperiodens slutt
|
Fra inkludering til 2 år etter behandlingens slutt
|
|
Isolerte ekstramedullære manifestasjoner: EFS
Tidsramme: Fra inkludering til 2 år etter behandlingsslutt
|
tidsrom for overlevelse frem til endepunktrelevant hendelse (ikke-respons, død i remisjon, tilbakefall, sekundær malignitet) eller frem til oppfølgingens slutt
|
Fra inkludering til 2 år etter behandlingsslutt
|
|
SR-induksjon: Farmakokinetikk Inotuzumab
Tidsramme: fra inkludering til dag 28
|
kumulativt areal under konsentrasjon-tids-kurven (AUC)
|
fra inkludering til dag 28
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Isolerte ekstramedullære manifestasjoner: EFS
Tidsramme: Fra inkludering til 2 år etter behandlingsslutt
|
tidsrom for overlevelse frem til endepunktrelevant hendelse (ikke-respons, død i remisjon, tilbakefall, sekundær malignitet) eller frem til oppfølgingens slutt
|
Fra inkludering til 2 år etter behandlingsslutt
|
|
SR-induksjon: MRD
Tidsramme: Dag 28 av induksjon
|
MRD-negativitetsrate etter induksjon kvantifisert med flow- og/eller PCR-teknikker
|
Dag 28 av induksjon
|
|
SR-MRD god respons konsolidering: OS
Tidsramme: Fra inkludering til 2 år etter behandlingsavslutning
|
tidsrom for overlevelse til døden eller til oppfølgingen avsluttes
|
Fra inkludering til 2 år etter behandlingsavslutning
|
|
SR-induksjon: allo-HSCT
Tidsramme: uke 14 til 20 etter påmelding
|
Andel av pasienter som krever allo-HSCT
|
uke 14 til 20 etter påmelding
|
|
SR-induksjon: OS
Tidsramme: fra inkludering til 2 år etter behandlingsslutt
|
tidsrom for overlevelse frem til død eller frem til oppfølgingen avsluttes
|
fra inkludering til 2 år etter behandlingsslutt
|
|
SR-induksjon: Toksisitet
Tidsramme: fra innmelding til slutten av protokollbehandlingen
|
Toksikitet (vurdert ved CTCAE-graderinger og SAE-rapporter)
|
fra innmelding til slutten av protokollbehandlingen
|
|
SR-induksjon: CD19-positive celler
Tidsramme: uke 9 etter påmelding
|
Andel pasienter med CD19-positive celler etter SCB1 før Blinatumomab
|
uke 9 etter påmelding
|
|
SR-MRD god respons konsolidering: Toksisitet
Tidsramme: fra inkludering til behandlingens slutt (uke 132)
|
Toksistet (kvantifisert ved CTCAE-grader og SAE-rapporter)
|
fra inkludering til behandlingens slutt (uke 132)
|
|
Isolerte ekstramedullære manifestasjoner: OS
Tidsramme: fra inkludering til 2 år etter behandlingens avslutning
|
tidsrom for overlevelse til døden eller til slutten av oppfølgingen
|
fra inkludering til 2 år etter behandlingens avslutning
|
|
Isolerte ekstramedullære manifestasjoner: DFS etter MRD
Tidsramme: fra inkludering til 2 år etter behandlingsavslutning
|
tidsrom for overlevelse etter oppnåelse av remisjon frem til relevant endepunkt (død i remisjon, tilbakefall, sekundær malignitet) eller frem til oppfølgingsslutt av lege etter induksjon (cut-off 10-4)
|
fra inkludering til 2 år etter behandlingsavslutning
|
|
HR med CR2-konsolidering: OS
Tidsramme: fra inkludering til 2 år etter behandlingsslutt
|
tidsrom for overlevelse frem til død eller slutten av oppfølgingen
|
fra inkludering til 2 år etter behandlingsslutt
|
|
HR med CR2-konsolidering: Toksisitet
Tidsramme: fra inkludering til behandlingsslutt (dag 100 etter HSCT)
|
Toksikitet (vurdert ved CTCAE-grader og SAE-rapporter)
|
fra inkludering til behandlingsslutt (dag 100 etter HSCT)
|
|
HR med CR2-konsolidering: MRD
Tidsramme: uke 13 etter påmelding
|
MRD-negativitetsrater før allo-HSCT kvantifisert ved flow- og/eller PCR-teknikker
|
uke 13 etter påmelding
|
|
HR med CR2-konsolidering: allo-HSCT
Tidsramme: uke 14 etter påmelding
|
allo-HSCT-rater
|
uke 14 etter påmelding
|
|
Inotuzumab PK
Tidsramme: fra innmelding til slutten av induksjonsperioden (dag 28), før og 1 time etter start av inotuzumab-infusjon
|
Maksimale og gjennomgående konsentrasjoner av inotuzumab
|
fra innmelding til slutten av induksjonsperioden (dag 28), før og 1 time etter start av inotuzumab-infusjon
|
|
Inotuzumab PK eksponerings-responsforhold
Tidsramme: fra påmelding til slutten av induksjon (dag 28)
|
CR- og MRD-negativitetsrater etter inotuzumab AUC
|
fra påmelding til slutten av induksjon (dag 28)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Arend Elisabeth von Stackelberg, Dr. med., MD, Charité - Universitätsmedizin
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Locatelli F, Zugmaier G, Rizzari C, Morris JD, Gruhn B, Klingebiel T, Parasole R, Linderkamp C, Flotho C, Petit A, Micalizzi C, Mergen N, Mohammad A, Kormany WN, Eckert C, Moricke A, Sartor M, Hrusak O, Peters C, Saha V, Vinti L, von Stackelberg A. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):843-854. doi: 10.1001/jama.2021.0987.
- von Stackelberg A, Locatelli F, Zugmaier G, Handgretinger R, Trippett TM, Rizzari C, Bader P, O'Brien MM, Brethon B, Bhojwani D, Schlegel PG, Borkhardt A, Rheingold SR, Cooper TM, Zwaan CM, Barnette P, Messina C, Michel G, DuBois SG, Hu K, Zhu M, Whitlock JA, Gore L. Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2016 Dec 20;34(36):4381-4389. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3301. Epub 2016 Oct 31.
- Jabbour E, Short NJ, Jain N, Huang X, Montalban-Bravo G, Banerjee P, Rezvani K, Jiang X, Kim KH, Kanagal-Shamanna R, Khoury JD, Patel K, Kadia TM, Daver N, Chien K, Alvarado Y, Garcia-Manero G, Issa GC, Haddad FG, Kwari M, Thankachan J, Delumpa R, Macaron W, Garris R, Konopleva M, Ravandi F, Kantarjian H. Ponatinib and blinatumomab for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a US, single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2023 Jan;10(1):e24-e34. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00319-2. Epub 2022 Nov 16.
- Foa R, Bassan R, Elia L, Piciocchi A, Soddu S, Messina M, Ferrara F, Lunghi M, Mule A, Bonifacio M, Fracchiolla N, Salutari P, Fazi P, Guarini A, Rambaldi A, Chiaretti S. Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL. J Clin Oncol. 2024 Mar 10;42(8):881-885. doi: 10.1200/JCO.23.01075. Epub 2023 Dec 21.
- Brown PA, Ji L, Xu X, Devidas M, Hogan LE, Borowitz MJ, Raetz EA, Zugmaier G, Sharon E, Bernhardt MB, Terezakis SA, Gore L, Whitlock JA, Pulsipher MA, Hunger SP, Loh ML. Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Disease-Free Survival in Children, Adolescents, and Young Adults With First Relapse of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):833-842. doi: 10.1001/jama.2021.0669.
- Eckert C, Parker C, Moorman AV, Irving JA, Kirschner-Schwabe R, Groeneveld-Krentz S, Revesz T, Hoogerbrugge P, Hancock J, Sutton R, Henze G, Chen-Santel C, Attarbaschi A, Bourquin JP, Sramkova L, Zimmermann M, Krishnan S, von Stackelberg A, Saha V. Risk factors and outcomes in children with high-risk B-cell precursor and T-cell relapsed acute lymphoblastic leukaemia: combined analysis of ALLR3 and ALL-REZ BFM 2002 clinical trials. Eur J Cancer. 2021 Jul;151:175-189. doi: 10.1016/j.ejca.2021.03.034. Epub 2021 May 16.
- Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, von Stackelberg A, Barth A, zur Stadt U, Schrauder A, Trka J, Gaspar N, Seeger K, Henze G, Cave H, Eckert C; Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia: a more precise definition of "isolated" and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Blood. 2007 Dec 1;110(12):4022-9. doi: 10.1182/blood-2007-04-082040. Epub 2007 Aug 24.
- Eckert C, Henze G, Seeger K, Hagedorn N, Mann G, Panzer-Grumayer R, Peters C, Klingebiel T, Borkhardt A, Schrappe M, Schrauder A, Escherich G, Sramkova L, Niggli F, Hitzler J, von Stackelberg A. Use of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate-risk group. J Clin Oncol. 2013 Jul 20;31(21):2736-42. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5680. Epub 2013 Jun 17.
- Bader P, Kreyenberg H, von Stackelberg A, Eckert C, Salzmann-Manrique E, Meisel R, Poetschger U, Stachel D, Schrappe M, Alten J, Schrauder A, Schulz A, Lang P, Muller I, Albert MH, Willasch AM, Klingebiel TE, Peters C. Monitoring of minimal residual disease after allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia allows for the identification of impending relapse: results of the ALL-BFM-SCT 2003 trial. J Clin Oncol. 2015 Apr 10;33(11):1275-84. doi: 10.1200/JCO.2014.58.4631. Epub 2015 Jan 20.
- Lissat A, van Schewick C, Steffen IG, Arakawa A, Bourquin JP, Burkhardt B, Henze G, Mann G, Peters C, Sramkova L, Eckert C, von Stackelberg A, Chen-Santel C. Other (Non-CNS/Testicular) Extramedullary Localizations of Childhood Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoblastic Lymphoma-A Report from the ALL-REZ Study Group. J Clin Med. 2021 Nov 14;10(22):5292. doi: 10.3390/jcm10225292.
- Buchmann S, Schrappe M, Baruchel A, Biondi A, Borowitz M, Campbell M, Cario G, Cazzaniga G, Escherich G, Harrison CJ, Heyman M, Hunger SP, Kiss C, Liu HC, Locatelli F, Loh ML, Manabe A, Mann G, Pieters R, Pui CH, Rives S, Schmiegelow K, Silverman LB, Stary J, Vora A, Brown P. Remission, treatment failure, and relapse in pediatric ALL: an international consensus of the Ponte-di-Legno Consortium. Blood. 2022 Mar 24;139(12):1785-1793. doi: 10.1182/blood.2021012328.
- Brivio E, Locatelli F, Lopez-Yurda M, Malone A, Diaz-de-Heredia C, Bielorai B, Rossig C, van der Velden VHJ, Ammerlaan ACJ, Thano A, van der Sluis IM, den Boer ML, Chen Y, Sleight B, Brethon B, Nysom K, Sramkova L, Ora I, Vinti L, Chen-Santel C, Zwaan CM. A phase 1 study of inotuzumab ozogamicin in pediatric relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ITCC-059 study). Blood. 2021 Mar 25;137(12):1582-1590. doi: 10.1182/blood.2020007848.
- Wu JH, Pennesi E, Bautista F, Garrett M, Fukuhara K, Brivio E, Ammerlaan ACJ, Locatelli F, van der Sluis IM, Rossig C, Chen-Santel C, Bielorai B, Petit A, Stary J, Diaz-de-Heredia C, Rives S, O'Marcaigh A, Rizzari C, Engstler G, Nysom K, Rubio-San-Simon A, Bruno B, Bertrand Y, Brethon B, Rialland F, Plat G, Dirksen U, Sramkova L, Zwaan CM, Huitema ADR. Population Pharmacokinetics of Inotuzumab Ozogamicin in Pediatric Relapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of Study ITCC-059. Clin Pharmacokinet. 2024 Jul;63(7):981-997. doi: 10.1007/s40262-024-01386-z. Epub 2024 Jun 22.
- Stock W, Martinelli G, Stelljes M, DeAngelo DJ, Gokbuget N, Advani AS, O'Brien S, Liedtke M, Merchant AA, Cassaday RD, Wang T, Zhang H, Vandendries E, Jabbour E, Marks DI, Kantarjian HM. Efficacy of inotuzumab ozogamicin in patients with Philadelphia chromosome-positive relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2021 Mar 15;127(6):905-913. doi: 10.1002/cncr.33321. Epub 2020 Nov 24.
- Pennesi E, Michels N, Brivio E, van der Velden VHJ, Jiang Y, Thano A, Ammerlaan AJC, Boer JM, Beverloo HB, Sleight B, Chen Y, Vormoor-Burger B, Rives S, Bielorai B, Rossig C, Petit A, Rizzari C, Engstler G, Stary J, Bautista Sirvent FJ, Chen-Santel C, Bruno B, Bertrand Y, Rialland F, Plat G, Reinhardt D, Vinti L, Von Stackelberg A, Locatelli F, Zwaan CM. Inotuzumab ozogamicin as single agent in pediatric patients with relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia: results from a phase II trial. Leukemia. 2022 Jun;36(6):1516-1524. doi: 10.1038/s41375-022-01576-3. Epub 2022 Apr 25.
- Rabik CA, Wang S, Chadda R, Przepiorka D, Vallejo J, Jiang X, Theoret MR, de Claro RA. FDA Approval Summary: Blinatumomab for the Treatment of B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in the Consolidation Phase of Multiphase Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2025 Oct 15;31(20):4230-4238. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-1034.
- Mejstrikova E, Klinger M, Markovic A, Zugmaier G, Locatelli F. CD19 expression in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia pre- and post-treatment with blinatumomab. Pediatr Blood Cancer. 2021 Dec;68(12):e29323. doi: 10.1002/pbc.29323. Epub 2021 Sep 14.
- Kantarjian H, Haddad FG, Jain N, Sasaki K, Short NJ, Loghavi S, Kanagal-Shamanna R, Jorgensen J, Khouri I, Kebriaei P, Alvarado Y, Kadia T, Paul S, Garcia-Manero G, Dabaja B, Yilmaz M, Jacob J, Garris R, O'Brien S, Ravandi F, Jabbour E. Results of salvage therapy with mini-hyper-CVD and inotuzumab ozogamicin with or without blinatumomab in pre-B acute lymphoblastic leukemia. J Hematol Oncol. 2023 May 2;16(1):44. doi: 10.1186/s13045-023-01444-2.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Sykdommer i immunsystemet
- Infeksjoner
- Virussykdommer
- Neoplasmer etter histologisk type
- DNA-virusinfeksjoner
- Lymfesykdommer
- Lymfoproliferative lidelser
- Immunproliferative lidelser
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Lymfom, B-celle
- Lymfom
- Epstein-Barr-virusinfeksjoner
- Herpesviridae-infeksjoner
- Tumorvirusinfeksjoner
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- Burkitt lymfom
- Aminosyrer, peptider og proteiner
- Proteiner
- Karbohydrater
- Glykosider
- Antistoffer, monoklonalt, humanisert
- Antistoffer, monoklonalt
- Antistoffer
- Immunoglobuliner
- Immunoproteiner
- Blodproteiner
- Serumglobuliner
- Globuliner
- Aminoglykosider
- Calicheamicins
- Inotuzumab Ozogamicin
- Blinatumomab
Andre studie-ID-numre
- IntReALL BCP 2020
- 2023-509392-17-00 (Ctis)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .