Estudio Internacional para el Tratamiento de la Leucemia Linfoblástica Aguda de Precursores de Células B en la Infancia Recaída 2020 (IntReALL BCP 2020)
Estudio Internacional para el Tratamiento de la Leucemia Linfoblástica Aguda Precursora de Células B Recaída en la Infancia 2020: Un Estudio Aleatorizado de Fase III Realizado por el Comité de Enfermedad Resistente del Grupo de Estudio Internacional BFM
El estudio IntReALL BCP 2020 tiene como objetivo revisar los avances y hallazgos recientes sobre la quimioinmunoterapia con inotuzumab y la inmunoterapia con blinatumomab, así como aumentar el uso de nuevos fármacos inmunoterapéuticos prometedores como sustitutos de los elementos tóxicos de la quimioterapia estándar de atención.
El estudio IntReALL BCP 2020 tiene el potencial de mejorar las tasas de RC y SLS para todos los grupos de riesgo estándar y alto, así como para pacientes con recurrencia de IEM, al reemplazar la quimioterapia tóxica con estrategias de inmunoterapia dirigidas y menos tóxicas, y podría establecer estos nuevos enfoques como estándar de atención para niños con LLA de células B recidivante en el futuro.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Aunque la supervivencia de los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) ha mejorado considerablemente en las últimas décadas, la LLA recidivante sigue siendo una de las principales causas de mortalidad en niños con cáncer. Los factores pronósticos para los pacientes con LLA recidivante son la duración de la primera remisión, el inmunofenotipo del clon maligno, el sitio de recidiva, la respuesta molecular a la terapia de inducción (es decir, enfermedad residual mínima/medible, ERM) y las características genéticas de muy alto riesgo. El pronóstico de los pacientes con LLA recidivante mejoró sustancialmente con la quimioterapia intensiva multidroga y el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH-alo) en la mayoría de los pacientes, a costa de toxicidad aguda y a largo plazo, incluidas muertes relacionadas con el tratamiento tempranas y tardías. Los pacientes con LLA de precursores de células B (LLA-PCB) clasificados como riesgo estándar (RE) con recidiva tardía aislada de médula ósea (MO) o combinada con enfermedad extramedular (EM) y sin características genéticas de alto riesgo logran altas tasas de remisión (> 95%) y tasas favorables de supervivencia libre de eventos (SLE) (65%) con quimioterapia convencional de consolidación y mantenimiento si, después de la terapia de inducción, la leucemia pudo reducirse por debajo del nivel de ERM de 10-3 o 10-4, dependiendo del régimen de inducción. Aproximadamente el 50% de los pacientes con RE experimentan una mala respuesta de ERM después de la inducción con quimioterapia convencional y requieren consolidación intensificada mediante TCMH-alo con irradiación corporal total para lograr tasas de SLE comparables a las de los pacientes con RE con buena respuesta de ERM. Los pacientes clasificados como alto riesgo (AR) con recidiva temprana de MO/EM aún demuestran tasas bajas de RC de alrededor del 65-75% cuando se tratan con terapia de inducción estándar, y altas tasas de recidiva posterior. En consecuencia, todos estos pacientes requieren TCMH-alo para la consolidación de la 2ª remisión. Los pacientes con recidiva extramedular aislada (REA) tuvieron un mejor resultado con quimioterapia de inducción/consolidación dirigida al SNC, como se proporciona con el esquema ALL-REZ BFM, en comparación con la inducción convencional como se proporciona con la inducción ALL-R3. Los pacientes con características genéticas de muy alto riesgo (MAR) (reordenamientos KMT2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF, hipodiploidía baja/haploidía cercana, alteraciones de TP53) y/o recidivas muy tempranas (es decir, las que ocurren dentro de los 18 meses posteriores al diagnóstico inicial) tienen un beneficio limitado de la quimioterapia convencional seguida de TCMH-alo, ya que se ha informado que sus tasas de SLE están por debajo del 20%.
Para los pacientes con RE y AR, existe la necesidad de reemplazar la quimioterapia tóxica de inducción/consolidación con fármacos dirigidos menos tóxicos y mejorar las tasas de remisión negativa para ERM después de la inducción. En pacientes con RE, la reducción de la ERM después de la inducción podría resultar en una menor proporción de pacientes con indicación de TCMH-alo, un tratamiento que, a pesar de ser eficaz, está asociado con secuelas a largo plazo sustanciales. Para los pacientes con RE, existe una necesidad médica de reducir la quimioterapia tóxica de consolidación y mantenimiento con un tratamiento dirigido menos tóxico y potencialmente más efectivo. El anticuerpo monoclonal bi-específico dirigido a CD3/19 blinatumomab ha mostrado mejor eficacia y menos toxicidad en comparación con la quimioterapia de consolidación convencional en niños con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B (LLA-PCB) recidivante con y sin afectación extramedular en ensayos aleatorizados. La superioridad del blinatumomab se ha demostrado para pacientes con AR antes de recibir TCMH en un ensayo aleatorizado en Europa y para pacientes con AR/RI antes de recibir TCMH y pacientes con RE con buena respuesta de ERM en un ensayo aleatorizado realizado por el Children's Oncology Group. En pacientes con RE con buena respuesta de ERM, se han aplicado un total de 3 ciclos de Blinatumomab, reemplazando parcialmente la quimioterapia de consolidación y parcialmente como complemento a la terapia estándar. Por lo tanto, el blinatumomab puede considerarse como el mejor estándar de atención (EA) para la consolidación temprana en esta indicación. Actualmente, se está desarrollando blinatumomab para administración subcutánea. Se planea probar esta formulación en estudios de fase I/II en niños con LLA-PCB a finales de 2025. Se necesitan urgentemente terapias innovadoras y más eficaces, como las células T CAR dirigidas a CD19, para pacientes con MAR, ya que las terapias convencionales, incluido el TCMH-alo, han dado resultados desalentadores.
Inotuzumab ozogamicina (InO) es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido a CD22 unido a la toxina calicheamicina, perteneciente a la clase de conjugado anticuerpo-fármaco (ADC). CD22 se expresa en casi todas las LLA-PCB. Después de la unión al antígeno, InO se internaliza y la toxina liberada causa daño en el ADN e induce apoptosis. InO ha mostrado altas tasas de remisión negativa para ERM en comparación con el EA en pacientes adultos y pediátricos con LLA-PCB recidivante/refractaria y se ha identificado una dosis segura y efectiva en un ensayo pediátrico de fase I/II.
El ensayo IntReALL BCP 2020 tiene como objetivo integrar estos desarrollos y hallazgos recientes y aumentar el uso de nuevos fármacos inmunoterapéuticos prometedores que reemplacen elementos tóxicos de quimioterapia EA. Los pacientes con RE con recidiva de médula ósea recibirán aleatoriamente la inducción EA ALLR3 con Mitoxantrona o monoterapia con InO. Post inducción, recibirán un primer elemento de quimioterapia de consolidación (SCB1). Los pacientes con buena respuesta de ERM (< 10-4) recibirán 3 ciclos de blinatumomab durante la terapia de consolidación y mantenimiento, el primero reemplazando el elemento de quimioterapia de consolidación SCB2, el segundo añadido después del tercer elemento de quimioterapia de consolidación SCB3, y el tercero añadido después del cuarto elemento de consolidación SCB4 y 8 semanas de terapia de mantenimiento convencional, que, a diferencia del ensayo IntReALL 2010, no incluirá pulsos de vincristina/dexametasona. Los pacientes con RE con mala respuesta de ERM recibirán SCB1 y un ciclo de blinatumomab seguido de TCMH-alo. Durante el curso del ensayo, se planea enmendar el protocolo cambiando la formulación de blinatumomab de IV a SC tan pronto como esta última esté disponible.
Los pacientes con AR con recidiva de médula ósea se incluirán en un ensayo de ventana de inducción patrocinado por la industria y se unirán al estudio académico IntReALL BCP 2020 solo para consolidación, ya que todos los pacientes con AR tienen indicación de TCMH-alo. Los pacientes con AR en RC2 después de la inducción recibirán un ciclo de quimioterapia de consolidación (HC1), un ciclo de blinatumomab como EA recientemente establecido seguido de TCMH-alo. Mientras que para el ensayo europeo Blina-215 (blinatumomab aleatorizado versus HC3) se administraron 2 ciclos HC1 y HC2 como consolidación temprana estándar, en el ensayo COG (AALL1331) toda la quimioterapia de consolidación ha sido reemplazada por blinatumomab. Un ciclo estándar de quimioterapia de consolidación HC1 se considera un compromiso factible y proporciona tiempo para la regeneración de células B después de InO como requisito previo para la expansión de células T durante el ciclo de consolidación con blinatumomab.
Los pacientes con REA recibirán el esquema IntReALL SR2010 brazo A con blinatumomab reemplazando el elemento de quimioterapia SCA3 como puente a TCMH-alo en aquellos con recidiva temprana o a terapia de consolidación adicional en aquellos con recidiva tardía.
Las hipótesis abordadas dentro del ensayo IntReALL BCP 2020 son que:
- La probabilidad de SLE en pacientes con RE mejorará en el brazo de InO, lo que conducirá a mayores tasas de RC, mejor respuesta de ERM y a menos pacientes que requieran TCMH-alo en comparación con la quimioterapia de inducción estándar de atención ALL R3 en un ensayo prospectivo aleatorizado.
- Los pacientes con RE con buena respuesta de ERM tendrán una mejor probabilidad de SLD con 3 ciclos de blinatumomab, el primero reemplazando el elemento de quimioterapia de consolidación SCB2, el segundo añadido después del elemento de quimioterapia de consolidación SCB3, y el tercero añadido después del elemento de consolidación SCB4 y 8 semanas de terapia de mantenimiento convencional, seguida de terapia de mantenimiento hasta la semana 132, aplicada sin pulsos de vincristina/dexametasona, en comparación con controles históricos. Se planea investigar el blinatumomab administrado por vía subcutánea de manera correspondiente después de la finalización del reclutamiento para el ensayo IV dentro de una enmienda planificada del estudio.
- Los pacientes con AR con RC2 después de la inducción tendrán una SLD no inferior con HC1 y blinatumomab en comparación con controles históricos con HC1, HC2 y blinatumomab.
- La probabilidad de SLE en pacientes con recidiva REA mejorará y la toxicidad se reducirá con blinatumomab como elemento de consolidación tardía en comparación con controles históricos (ALL-REZ BFM 2002).
El ensayo IntReALL BCP 2020 tiene el potencial de mejorar las tasas de RC y SLE para todos los grupos de RE y AR, así como en pacientes con recidiva REA, al reemplazar la quimioterapia tóxica con estrategias de inmunoterapia dirigidas menos tóxicas y puede establecer estos nuevos enfoques como EA para niños con LLA-PCB recidivante en el futuro. Además, el ensayo IntReALL BCP 2020 tiene la ambición de reducir la proporción de pacientes con RE que necesitan un aloinjerto para la terapia de consolidación.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Adriane E Napp, Dr. rer. medic, MSc
- Número de teléfono: +17654426233
- Correo electrónico: adriane.napp@charite.de
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
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Contacto:
- Arend E von Stackelberg, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +4930450666833
- Correo electrónico: adriane.napp@charite.de
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Vienna, Austria, 1090
- St. Anna Kinderspital GmbH
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Contacto:
- Andishe Attarbaschi, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +431401709117
- Correo electrónico: andishe.attarbaschi@ccri.at
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Ghent, Bélgica, B-9000
- Ghent University Hospital
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Contacto:
- Barbara De Moerloose, Dr. med., MD
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Prague, Chequia, 150 00
- Fakultni nemocnice v Motole
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Contacto:
- Lucie Šrámková, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +420224436400
- Correo electrónico: lucie.sramkova@fnmotol.cz
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Copenhagen, Dinamarca, 2100
- Rigshospitalet
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Contacto:
- Bodil Als-Nielsen, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +45 35451898
- Correo electrónico: bodil.elise.thorhauge.als-nielsen@regionh.dk
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Bratislava, Eslovaquia, 833 40
- Univerzity Komenského a Národného
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Contacto:
- Alexandra Kolenová, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +421 (0)2 59371 230
- Correo electrónico: alexandra.kolenova@nudch.eu
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Ljubljana, Eslovenia, 1000
- University Medical Centre Ljubljana
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Contacto:
- Marko Kavčič, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +386 1 522 34 26
- Correo electrónico: marko.kavcic@kclj.si
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Murcia, España, 30120
- University Clinical Hospital Virgen de la Arrixaca
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Contacto:
- José Luís Fuster Soler, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +34968369500
- Correo electrónico: aaaaa@gmail.com
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Helsinki, Finlandia, FIN-00290
- HUS Helsinki University Hospital
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Contacto:
- Samppa Ryhänen, Dr. med, MD
- Número de teléfono: +358504270942
- Correo electrónico: samppa.ryhanen@hus.fi
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Nice, Francia, 06202
- CHU de NICE, Hôpital L'ARCHET
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Contacto:
- Pierre Rohrlich, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +33492036377
- Correo electrónico: rohrlich.ps@chu-nice.fr
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Budapest, Hungría, 1094
- Semmelweis University
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Contacto:
- Dániel Erdély, Dr. med., MD
- Número de teléfono: 52861 +36 1 215 1380
- Correo electrónico: erdelyi.daniel@semmelweis.hu
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Tel Aviv, Israel, 64239
- Tel Aviv Sourasky Medical Centre Dana-Dwek Children's Hospital
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Contacto:
- Ronit Elhasid, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +972-52-4266464
- Correo electrónico: ronite@tlvmc.gov.il
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Rome, Italia, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
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Contacto:
- Franco Locatelli, Dr. med., MD
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Utrecht, Países Bajos, 3584 CS
- Prinses Maxima Centrum
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Contacto:
- Janine Stutterheim, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +31889727272
- Correo electrónico: J.Stutterheim@prinsesmaximacentrum.nl
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Wroclaw, Polonia, 50 354
- University Wroclaw
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Contacto:
- Monika Mielcarek, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +48 71 733 28 31
- Correo electrónico: monika.mielcarek@umw.edu.pl
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Lisbon, Portugal, 1099-023
- Instituto Portugues de Oncologia de Lisboa
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Contacto:
- Joaquin Duarte, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +351 217229892
- Correo electrónico: jduarte@ipolisboa.min-saude.pt
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Bucharest, Rumania
- Fundeni Clinical Institute, Pediatric Clinic Fundeni
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Contacto:
- Anca Colita, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +40722207268
- Correo electrónico: anca.colita@umfcd.ro
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Solna, Suecia, 171 64
- Karolinska University Hospital
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Contacto:
- Petter Svenberg, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +46812380808
- Correo electrónico: petter.svenberg@regionstockholm.se
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Zurich, Suiza, 8032
- University Children's Hospital
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Contacto:
- Jean-Pierre Bourquin, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +41 44 249 57 16
- Correo electrónico: jean-pierre.bourquin@kispi.uzh.ch
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Istanbul, Turquía (Türkiye), 34752
- Acıbadem University
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Contacto:
- Koray Yalçın, Dr. med., MD
- Número de teléfono: +905363236449
- Correo electrónico: koray.yalcin@acibadem.com
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Para todas las preguntas del estudio:
- Diagnóstico confirmado de LLA de precursores de células B en primera recaída
- Pacientes ≥ 1 año y menores de 18 años de edad en el momento del diagnóstico de LLA primaria y menores de 21 años de edad en la fecha de inclusión en el estudio
- Paciente inscrito en un centro participante
- Consentimiento informado (CI) por escrito
- Inicio del tratamiento dentro del período del estudio
- No participación en otros ensayos clínicos 30 días antes de la inscripción en el estudio que interfieran con este protocolo, excepto ensayos para LLA primaria
Específico para la aleatorización de inducción de riesgo estándar (RE):
- Cumplir los criterios de RE
- Afectación de la médula ósea (≥ 5% o ≥ 1% de blastos leucémicos confirmados por 2 métodos cuantitativos)
- LLA CD22 positiva (>80% confirmado por citometría de flujo)
- Sin antecedentes previos de enfermedad veno-oclusiva (EVO)/ síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS)
Específico para la consolidación de respuesta pobre de enfermedad mínima residual (EMR) en RE:
- Cumplir los criterios de RE con afectación de la médula ósea en el diagnóstico de recaída
- M1/RC2 y EMR ≥ 10-4 después de la inducción
- LLA CD19 positiva en la recaída (>10%)
Específico para la consolidación de respuesta buena de EMR en RE:
- Cumplir los criterios de RE con afectación de la médula ósea en el diagnóstico de recaída
- M1/RC2 y EMR < 10-4 después de la inducción
- LLA CD19 positiva en la recaída (>10%) Específico para el brazo de consolidación de riesgo alto (RA)
- Cumplir los criterios de RA o riesgo muy alto (RMA) (en caso de no poder ser tratado con células CAR T)
- M1/RC2 después de la terapia de inducción
- LLA CD19 positiva en la recaída (>10%)
Específico para el brazo de enfermedad extramedular (EEM):
- Recaída extramedular probada por histología o citología
- Sin afectación de la médula ósea (M1 en el diagnóstico de recaída) y EMR en médula ósea <1%
- LLA CD19 positiva en la recaída (>10%)
Criterios de exclusión:
- Hipersensibilidad conocida a las sustancias activas o excipientes de los medicamentos en investigación (MEI) o de los fármacos del tratamiento estándar (TE), excepto a la PEG-asparaginasa que puede ser reemplazada por Erwinasa
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% o acortamiento fraccional < 25%, y/o tratamiento actual o previo para miocardiopatía y/o antecedentes de arritmias clínicamente significativas
- Embarazo o prueba de embarazo positiva en pacientes femeninas (muestra de orina positiva para β-HCG > 10 U/l) en la selección o dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio
- Adolescentes y adultos sexualmente activos que no deseen utilizar un método anticonceptivo altamente efectivo (índice de Pearl <1) hasta 12 meses después del final de la terapia antileucémica
- Mujeres que no deseen abstenerse de la lactancia materna hasta 12 meses después del final de la terapia antileucémica
- Recaída después de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TACH)
- Recaída después de terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T)
- El protocolo completo o partes esenciales son rechazados por el propio paciente o por su tutor legal correspondiente
- Objeción a la participación en el estudio por parte de un paciente menor de edad
- Pacientes en una relación de dependencia o subordinación con el investigador o el personal del sitio (por ejemplo, empleados, familiares o estudiantes)
- No se da el consentimiento para guardar y propagar datos médicos seudonimizados por razones del estudio
Pacientes con cualquier condición médica concurrente, anomalía de laboratorio, tratamiento concomitante o comorbilidad que, en el juicio clínico del investigador, podría:
- comprometer la capacidad del paciente para recibir o tolerar de manera segura el inotuzumab ozogamicina y/o el blinatumomab
- interferir significativamente con la evaluación de la eficacia o seguridad del tratamiento
- hacer improbable que el paciente obtenga beneficio clínico de la terapia del protocolo
- impedir la adherencia a los procedimientos del estudio o a los requisitos de seguimiento
- Sujetos que no están dispuestos o no pueden cumplir con los procedimientos del estudio
- Sujetos que están legalmente detenidos en un instituto oficial
Específico para la aleatorización de inducción de RE:
- EVO/SOS grave previa confirmada (grado 3 o 4) o en curso
- Enfermedad hepática grave en curso (por ejemplo, cirrosis, hepatitis activa) no relacionada con la recaída actual de LLA o con las medidas diagnósticas/terapéuticas actuales
- ALT > 2,5 x LSN (en el diagnóstico de recaída antes del inicio de la citorreducción) y/o bilirrubina > 1,5 x LSN
- Pacientes con intolerancia a la PEG-asparaginasa y también a la Erwinasa se estratifican al brazo de inotuzumab
- Pacientes con expresión insuficiente de CD22 (< 80%) en los blastos leucémicos, se asignan al brazo de quimioterapia de control
Específico para el tratamiento con blinatumomab:
- Patología del SNC clínicamente relevante que requiera tratamiento (por ejemplo, epilepsia inestable)
- Evidencia de afectación actual del SNC (SNC 2, SNC 3) por LLA. Los sujetos con recaída en el SNC en el momento de la recaída son elegibles si el SNC se trata con éxito antes de la inscripción
Enfermedades sistémicas y medicación concomitante permitidas
- Los pacientes con síndrome de Down (SD) pueden ser incluidos como población separada y descriptiva, sin unirse a las preguntas del estudio. Aquellos con afectación de la médula ósea reciben inotuzumab ozogamicina para la inducción sin aleatorización. Los pacientes de RA y los pacientes de RE con respuesta pobre de EMR serán asignados a indicación de TACH alogénico, o en caso de terapia con células CAR T dirigidas a CD19 fuera del protocolo como enfoque de tratamiento individualizado. Los pacientes con respuesta buena de EMR recibirán la terapia de consolidación y mantenimiento de RE. Aquellos con perfil de EEM serán tratados según el estrato de EEM. Los pacientes que no expresan suficientemente CD22 y/o CD19 recibirán la respectiva estrategia de quimioterapia.
- Los pacientes con LLA de precursores de células B (LPCB) BCR::ABL positiva (Ph+) o similar a BCR::ABL (Ph-like) con opción de tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa (ITK) pueden ser incluidos como población separada y descriptiva, sin unirse a las preguntas del estudio. Aquellos con afectación de la médula ósea reciben inotuzumab ozogamicina más ITK (elección del investigador) sin aleatorización para la inducción seguida de HC1 y blinatumomab más ITK seguido de TACH alogénico. Aquellos con perfil de EEM serán tratados según el estrato de EEM más ITK. Los pacientes que no expresan suficientemente CD22 y/o CD19 recibirán la respectiva estrategia de quimioterapia.
- Los pacientes con enfermedades sistémicas como fibrosis quística o diabetes pueden ser elegibles para la inscripción en este estudio solo si se presume que tolerarán el tratamiento del protocolo y no serían necesarias reducciones de dosis primarias.
- Se permite cualquier tipo de medicación concomitante administrada por razones médicas. Las incompatibilidades e interacciones farmacológicas con los medicamentos del estudio se enumeran en el apéndice. En caso de interacciones adversas esperadas, las terapias concomitantes deben cambiarse a agentes alternativos menos problemáticos si es posible.
Medicación prohibida
- Terapia antileucémica diferente a la programada en el protocolo (excepto la pre-fase citoreductora con dexametasona)
- Fármacos en investigación diferentes a los programados en el protocolo
- Vacunas vivas atenuadas que están estrictamente prohibidas durante y hasta 6 meses después del final de la quimioterapia o 18 meses después del TACH alogénico
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Comparador activo: Inducción de SR
ensayo prospectivo, aleatorizado 1:1, abierto de fase II/III que compara el brazo AI (ALLR3-MITOX) frente al brazo BI (InO).
La aleatorización se estratifica según el grupo de tratamiento de primera línea (BFM, AIEOP, ALLTogether, otro) y la localización de la recaída (BM+SNC, otro)
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Anticuerpo Conjugado con Fármaco (Inotuzumab)
Otros nombres:
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Comparador activo: SR MRD buena respuesta, consolidación
ensayo de brazo único con 3 ciclos de blinatumomab, el 1.º reemplazando el elemento de quimioterapia de consolidación SCB2, el 2.º añadido después del elemento de quimioterapia de consolidación SCB3, y el 3.º añadido después del elemento de consolidación SCB4 y 8 semanas de terapia de mantenimiento convencional, seguido luego por la aplicación de terapia de mantenimiento convencional sin pulsos de quimioterapia de reinducción hasta la semana 132, en comparación con controles históricos (IntReALL BCP 2020 SR SOC brazo de inducción comparado con IntReALL SR 2010 brazo B sin epratuzumab)
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Bispecific t-cell enganger BiTE
Otros nombres:
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Comparador activo: HR con CR2, consolidación
ensayo de brazo único con HC1 y 1 ciclo de blinatumomab seguido de TPHC-alo en comparación con controles históricos
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Bispecific t-cell enganger BiTE
Otros nombres:
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Comparador activo: Manifestaciones extramedulares aisladas
Ensayo de un solo brazo con el brazo A del IntReALL SR 2010 (ALL-REZ BFM 2002) que incluye blinatumomab reemplazando el elemento de quimioterapia SCA3 en comparación con controles históricos.
Los pacientes SR recibirán consolidación convencional adicional, irradiación local y mantenimiento, mientras que a los pacientes HR se les administrará alo-THCP después del blinatumomab.
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Bispecific t-cell enganger BiTE
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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EFS de inducción de SR
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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período de supervivencia hasta el evento final relevante (falta de respuesta, muerte en remisión, recaída, neoplasia secundaria) o hasta el final del seguimiento
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Desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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DFS de consolidación de buena respuesta SR-MRD
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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tiempo de supervivencia tras la consecución de la remisión completa hasta el evento relevante del endpoint (muerte en remisión, recaída, neoplasia secundaria) o hasta el final del seguimiento
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Desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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HR con consolidación CR2 DSF
Periodo de tiempo: Desde la inclusión hasta 2 años después del final del tratamiento
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periodo de supervivencia tras la consecución de la remisión completa hasta el evento relevante del punto final (muerte en remisión, recaída, neoplasia secundaria) o hasta el final del seguimiento
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Desde la inclusión hasta 2 años después del final del tratamiento
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Manifestaciones extramedulares aisladas: SLP
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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período de supervivencia hasta el evento final relevante (no respuesta, muerte en remisión, recaída, neoplasia secundaria) o hasta el final del seguimiento
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Desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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Inducción de SR: Farmacocinética del Inotuzumab
Periodo de tiempo: desde la inscripción hasta el día 28
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área acumulada bajo la curva de concentración-tiempo (AUC)
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desde la inscripción hasta el día 28
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Manifestaciones extramedulares aisladas: SLP
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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período de supervivencia hasta el evento final relevante (no respuesta, muerte en remisión, recaída, neoplasia secundaria) o hasta el final del seguimiento
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Desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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Inducción de RS: MRD
Periodo de tiempo: Día 28 de inducción
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Tasa de negatividad de MRD después de la inducción cuantificada mediante técnicas de citometría de flujo y/o PCR
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Día 28 de inducción
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SR-MRD buena respuesta consolidación: SO
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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periodo de supervivencia hasta la muerte o hasta el final del seguimiento
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Desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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Inducción de SR: TPH-alo
Periodo de tiempo: semana 14 a 20 después de la inscripción
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Proporción de pacientes que requieren trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-HSCT)
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semana 14 a 20 después de la inscripción
|
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Inducción de RC: SO
Periodo de tiempo: desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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periodo de supervivencia hasta la muerte o hasta el final del seguimiento
|
desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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Inducción de RS: Toxicidad
Periodo de tiempo: desde la inscripción hasta el final de la terapia del protocolo
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Toxicidad (evaluada mediante grados CTCAE e informes de EAG)
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desde la inscripción hasta el final de la terapia del protocolo
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Inducción de SR: Células positivas para CD19
Periodo de tiempo: semana 9 tras la inscripción
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Tasa de pacientes con células CD19 positivas después de SCB1 previo a Blinatumomab
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semana 9 tras la inscripción
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Consolidación de buena respuesta SR-MRD: Toxicidad
Periodo de tiempo: desde la inscripción hasta el final del tratamiento (semana 132)
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Toxicidad (cuantificada por grados CTCAE e informes de EAG)
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desde la inscripción hasta el final del tratamiento (semana 132)
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Manifestaciones extramedulares aisladas: OS
Periodo de tiempo: desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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periodo de supervivencia hasta la muerte o hasta el final del seguimiento
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desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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Manifestaciones extramedulares aisladas: SLP por ERD
Periodo de tiempo: desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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período de supervivencia después de lograr la remisión hasta el evento relevante del punto final (muerte en remisión, recaída, malignidad secundaria) o hasta el final del seguimiento por el MD después de la inducción (corte 10-4)
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desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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HR con consolidación CR2: SO
Periodo de tiempo: desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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intervalo de supervivencia hasta el fallecimiento o hasta el final del seguimiento
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desde la inscripción hasta 2 años después del final del tratamiento
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HR con consolidación CR2: Toxicidad
Periodo de tiempo: desde la inclusión hasta el final del tratamiento (día 100 post-HSCT)
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Toxicidad (evaluada mediante grados CTCAE e informes de EAG)
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desde la inclusión hasta el final del tratamiento (día 100 post-HSCT)
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HR con consolidación CR2: MRD
Periodo de tiempo: semana 13 después de la inscripción
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Tasas de negatividad de MRD antes de un alo-TH cuantificadas mediante técnicas de citometría de flujo y/o PCR
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semana 13 después de la inscripción
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HR con consolidación CR2: alo-TPH
Periodo de tiempo: semana 14 después de la inscripción
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tasas de alo-TH
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semana 14 después de la inscripción
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Farmacocinética del inotuzumab
Periodo de tiempo: desde la inscripción hasta el final de la inducción (día 28), antes y 1 hora después del inicio de la infusión de inotuzumab
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Concentraciones máximas y de valle de inotuzumab
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desde la inscripción hasta el final de la inducción (día 28), antes y 1 hora después del inicio de la infusión de inotuzumab
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Relación exposición-respuesta PK de Inotuzumab
Periodo de tiempo: desde la inscripción hasta el final de la inducción (día 28)
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Tasas de negatividad de RC y ERM por AUC de inotuzumab
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desde la inscripción hasta el final de la inducción (día 28)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Arend Elisabeth von Stackelberg, Dr. med., MD, Charité - Universitätsmedizin
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Locatelli F, Zugmaier G, Rizzari C, Morris JD, Gruhn B, Klingebiel T, Parasole R, Linderkamp C, Flotho C, Petit A, Micalizzi C, Mergen N, Mohammad A, Kormany WN, Eckert C, Moricke A, Sartor M, Hrusak O, Peters C, Saha V, Vinti L, von Stackelberg A. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):843-854. doi: 10.1001/jama.2021.0987.
- von Stackelberg A, Locatelli F, Zugmaier G, Handgretinger R, Trippett TM, Rizzari C, Bader P, O'Brien MM, Brethon B, Bhojwani D, Schlegel PG, Borkhardt A, Rheingold SR, Cooper TM, Zwaan CM, Barnette P, Messina C, Michel G, DuBois SG, Hu K, Zhu M, Whitlock JA, Gore L. Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2016 Dec 20;34(36):4381-4389. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3301. Epub 2016 Oct 31.
- Jabbour E, Short NJ, Jain N, Huang X, Montalban-Bravo G, Banerjee P, Rezvani K, Jiang X, Kim KH, Kanagal-Shamanna R, Khoury JD, Patel K, Kadia TM, Daver N, Chien K, Alvarado Y, Garcia-Manero G, Issa GC, Haddad FG, Kwari M, Thankachan J, Delumpa R, Macaron W, Garris R, Konopleva M, Ravandi F, Kantarjian H. Ponatinib and blinatumomab for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a US, single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2023 Jan;10(1):e24-e34. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00319-2. Epub 2022 Nov 16.
- Foa R, Bassan R, Elia L, Piciocchi A, Soddu S, Messina M, Ferrara F, Lunghi M, Mule A, Bonifacio M, Fracchiolla N, Salutari P, Fazi P, Guarini A, Rambaldi A, Chiaretti S. Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL. J Clin Oncol. 2024 Mar 10;42(8):881-885. doi: 10.1200/JCO.23.01075. Epub 2023 Dec 21.
- Brown PA, Ji L, Xu X, Devidas M, Hogan LE, Borowitz MJ, Raetz EA, Zugmaier G, Sharon E, Bernhardt MB, Terezakis SA, Gore L, Whitlock JA, Pulsipher MA, Hunger SP, Loh ML. Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Disease-Free Survival in Children, Adolescents, and Young Adults With First Relapse of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):833-842. doi: 10.1001/jama.2021.0669.
- Eckert C, Parker C, Moorman AV, Irving JA, Kirschner-Schwabe R, Groeneveld-Krentz S, Revesz T, Hoogerbrugge P, Hancock J, Sutton R, Henze G, Chen-Santel C, Attarbaschi A, Bourquin JP, Sramkova L, Zimmermann M, Krishnan S, von Stackelberg A, Saha V. Risk factors and outcomes in children with high-risk B-cell precursor and T-cell relapsed acute lymphoblastic leukaemia: combined analysis of ALLR3 and ALL-REZ BFM 2002 clinical trials. Eur J Cancer. 2021 Jul;151:175-189. doi: 10.1016/j.ejca.2021.03.034. Epub 2021 May 16.
- Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, von Stackelberg A, Barth A, zur Stadt U, Schrauder A, Trka J, Gaspar N, Seeger K, Henze G, Cave H, Eckert C; Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia: a more precise definition of "isolated" and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Blood. 2007 Dec 1;110(12):4022-9. doi: 10.1182/blood-2007-04-082040. Epub 2007 Aug 24.
- Eckert C, Henze G, Seeger K, Hagedorn N, Mann G, Panzer-Grumayer R, Peters C, Klingebiel T, Borkhardt A, Schrappe M, Schrauder A, Escherich G, Sramkova L, Niggli F, Hitzler J, von Stackelberg A. Use of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate-risk group. J Clin Oncol. 2013 Jul 20;31(21):2736-42. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5680. Epub 2013 Jun 17.
- Bader P, Kreyenberg H, von Stackelberg A, Eckert C, Salzmann-Manrique E, Meisel R, Poetschger U, Stachel D, Schrappe M, Alten J, Schrauder A, Schulz A, Lang P, Muller I, Albert MH, Willasch AM, Klingebiel TE, Peters C. Monitoring of minimal residual disease after allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia allows for the identification of impending relapse: results of the ALL-BFM-SCT 2003 trial. J Clin Oncol. 2015 Apr 10;33(11):1275-84. doi: 10.1200/JCO.2014.58.4631. Epub 2015 Jan 20.
- Lissat A, van Schewick C, Steffen IG, Arakawa A, Bourquin JP, Burkhardt B, Henze G, Mann G, Peters C, Sramkova L, Eckert C, von Stackelberg A, Chen-Santel C. Other (Non-CNS/Testicular) Extramedullary Localizations of Childhood Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoblastic Lymphoma-A Report from the ALL-REZ Study Group. J Clin Med. 2021 Nov 14;10(22):5292. doi: 10.3390/jcm10225292.
- Buchmann S, Schrappe M, Baruchel A, Biondi A, Borowitz M, Campbell M, Cario G, Cazzaniga G, Escherich G, Harrison CJ, Heyman M, Hunger SP, Kiss C, Liu HC, Locatelli F, Loh ML, Manabe A, Mann G, Pieters R, Pui CH, Rives S, Schmiegelow K, Silverman LB, Stary J, Vora A, Brown P. Remission, treatment failure, and relapse in pediatric ALL: an international consensus of the Ponte-di-Legno Consortium. Blood. 2022 Mar 24;139(12):1785-1793. doi: 10.1182/blood.2021012328.
- Brivio E, Locatelli F, Lopez-Yurda M, Malone A, Diaz-de-Heredia C, Bielorai B, Rossig C, van der Velden VHJ, Ammerlaan ACJ, Thano A, van der Sluis IM, den Boer ML, Chen Y, Sleight B, Brethon B, Nysom K, Sramkova L, Ora I, Vinti L, Chen-Santel C, Zwaan CM. A phase 1 study of inotuzumab ozogamicin in pediatric relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ITCC-059 study). Blood. 2021 Mar 25;137(12):1582-1590. doi: 10.1182/blood.2020007848.
- Wu JH, Pennesi E, Bautista F, Garrett M, Fukuhara K, Brivio E, Ammerlaan ACJ, Locatelli F, van der Sluis IM, Rossig C, Chen-Santel C, Bielorai B, Petit A, Stary J, Diaz-de-Heredia C, Rives S, O'Marcaigh A, Rizzari C, Engstler G, Nysom K, Rubio-San-Simon A, Bruno B, Bertrand Y, Brethon B, Rialland F, Plat G, Dirksen U, Sramkova L, Zwaan CM, Huitema ADR. Population Pharmacokinetics of Inotuzumab Ozogamicin in Pediatric Relapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of Study ITCC-059. Clin Pharmacokinet. 2024 Jul;63(7):981-997. doi: 10.1007/s40262-024-01386-z. Epub 2024 Jun 22.
- Stock W, Martinelli G, Stelljes M, DeAngelo DJ, Gokbuget N, Advani AS, O'Brien S, Liedtke M, Merchant AA, Cassaday RD, Wang T, Zhang H, Vandendries E, Jabbour E, Marks DI, Kantarjian HM. Efficacy of inotuzumab ozogamicin in patients with Philadelphia chromosome-positive relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2021 Mar 15;127(6):905-913. doi: 10.1002/cncr.33321. Epub 2020 Nov 24.
- Pennesi E, Michels N, Brivio E, van der Velden VHJ, Jiang Y, Thano A, Ammerlaan AJC, Boer JM, Beverloo HB, Sleight B, Chen Y, Vormoor-Burger B, Rives S, Bielorai B, Rossig C, Petit A, Rizzari C, Engstler G, Stary J, Bautista Sirvent FJ, Chen-Santel C, Bruno B, Bertrand Y, Rialland F, Plat G, Reinhardt D, Vinti L, Von Stackelberg A, Locatelli F, Zwaan CM. Inotuzumab ozogamicin as single agent in pediatric patients with relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia: results from a phase II trial. Leukemia. 2022 Jun;36(6):1516-1524. doi: 10.1038/s41375-022-01576-3. Epub 2022 Apr 25.
- Rabik CA, Wang S, Chadda R, Przepiorka D, Vallejo J, Jiang X, Theoret MR, de Claro RA. FDA Approval Summary: Blinatumomab for the Treatment of B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in the Consolidation Phase of Multiphase Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2025 Oct 15;31(20):4230-4238. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-1034.
- Mejstrikova E, Klinger M, Markovic A, Zugmaier G, Locatelli F. CD19 expression in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia pre- and post-treatment with blinatumomab. Pediatr Blood Cancer. 2021 Dec;68(12):e29323. doi: 10.1002/pbc.29323. Epub 2021 Sep 14.
- Kantarjian H, Haddad FG, Jain N, Sasaki K, Short NJ, Loghavi S, Kanagal-Shamanna R, Jorgensen J, Khouri I, Kebriaei P, Alvarado Y, Kadia T, Paul S, Garcia-Manero G, Dabaja B, Yilmaz M, Jacob J, Garris R, O'Brien S, Ravandi F, Jabbour E. Results of salvage therapy with mini-hyper-CVD and inotuzumab ozogamicin with or without blinatumomab in pre-B acute lymphoblastic leukemia. J Hematol Oncol. 2023 May 2;16(1):44. doi: 10.1186/s13045-023-01444-2.
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- Neoplasias
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- Enfermedades linfáticas
- Trastornos linfoproliferativos
- Trastornos inmunoproliferativos
- Linfoma No Hodgkin
- Linfoma de células B
- Linfoma
- Infecciones por el virus de Epstein-Barr
- Infecciones por herpesviridae
- Infecciones por virus tumorales
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Linfoma de Burkitt
- Aminoácidos, péptidos y proteínas
- Proteínas
- Carbohidratos
- Glucósidos
- Anticuerpos, monoclonales, humanizados
- Anticuerpos, monoclonal
- Anticuerpos
- Inmunoglobulinas
- Inmunoproteínas
- Proteínas de la sangre
- Globulinas séricas
- Globulinas
- Aminoglucósidos
- Calicheamicinas
- Inotuzumab Ozogamicina
- blinatumomab
Otros números de identificación del estudio
- IntReALL BCP 2020
- 2023-509392-17-00 (Ctis)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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