International Study for Treatment of Childhood Relapsed Precursor B-Cell ALL 2020 (IntReALL BCP 2020)
Internationell studie för behandling av återfall av precursor B-cell ALL hos barn 2020 En randomiserad fas III-studie genomförd av Resistent sjukdomskommittén inom International BFM Study Group
IntReALL BCP 2020-studien syftar till att granska nya framsteg och resultat avseende kemoinmunoterapi med inotuzumab och immunoterapi med blinatumomab samt att öka användningen av lovande nya immunoterapeutiska läkemedel som ersättning för toxiska SOC-kemoterapielement.
IntReALL BCP 2020-studien har potential att förbättra CR- och EFS-frekvenserna för alla SR- och HR-grupper, liksom för patienter med IEM-återfall, genom att ersätta toxisk kemoterapi med målinriktade, mindre toxiska immunoterapistrategier, och skulle kunna etablera dessa nya tillvägagångssätt som SOC för barn med återfall av BCP ALL i framtiden.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Trots att överlevnaden för barn med akut lymfoblastisk leukemi (ALL) har förbättrats avsevärt under de senaste decennierna förblir återfall av ALL en ledande dödsorsak hos barn med cancer. Prognostiska faktorer för patienter med återfall av ALL är längden på den första remissionen, immunofenotypen hos den maligna klonen, platsen för återfallet, molekylärt svar på induktionsbehandling (dvs. minimal/mätbar residual sjukdom, MRD) och mycket högrisk genetiska egenskaper. Prognosen för patienter med återfall av ALL förbättrades avsevärt med intensiv flerläkemedelskemoterapi och allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) hos majoriteten av patienterna till priset av akut och långvarig toxicitet, inklusive tidiga och sena behandlingsrelaterade dödsfall. Patienter med precursor B-cell (BCP) ALL klassificerade som standardrisk (SR) med sent isolerat benmärg (BM) eller kombinerat med extramedullär (EM) sjukdom och utan högrisk genetiska egenskaper uppnår höga remissionsfrekvenser (> 95 %) och gynnsamma händelsefria överlevnadsfrekvenser (EFS) (65 %) med konventionell konsoliderings- och underhållskemoterapi om, efter induktionsbehandling, leukemin kunde reduceras under MRD-nivån 10-3 eller 10-4, beroende på induktionsregimen. Cirka 50 % av SR-patienterna uppvisar dåligt MRD-svar efter konventionell kemoterapiinduktion och kräver intensifierad konsolidering genom allo-HSCT med totalkroppsbestrålning för att uppnå EFS-frekvenser jämförbara med SR-patienter med gott MRD-svar. Patienter klassificerade som högrisk (HR) med tidigt BM/EM-återfall uppvisar fortfarande dåliga CR-frekvenser på cirka 65–75 % när de behandlas med standard induktionsbehandling, och höga frekvenser av efterföljande återfall. Följaktligen kräver alla dessa patienter allo-HSCT för konsolidering av 2:a remissionen. Patienter med isolerat extramedullärt återfall (IEM) hade ett bättre utfall med CNS-riktad induktions-/konsolideringskemoterapi som tillhandahålls med ALL-REZ BFM-ramverket jämfört med konventionell induktion som tillhandahålls med ALL-R3-induktion. Patienter med mycket högrisk (VHR) genetiska egenskaper (KMT2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF-omarrangemang, låg hypodiploidi/nära haploidi, TP53-förändringar) och/eller mycket tidiga återfall (dvs. de som inträffar inom 18 månader efter initial diagnos) har en begränsad nytta av konventionell kemoterapi följt av allo-HSCT eftersom deras EFS-frekvenser har rapporterats vara under 20 %.
För SR- och HR-patienter finns det ett behov av att ersätta toxisk induktions-/konsolideringskemoterapi med riktade mindre toxiska läkemedel och att förbättra frekvenserna av MRD-negativ remission efter induktion. Hos SR-patienter kan minskning av MRD efter induktion resultera i en lägre andel patienter med indikation för allo-HSCT, en behandling som - trots att den är effektiv - är förknippad med betydande långtidseffekter. För SR-patienter finns ett medicinskt behov av att minska toxisk konsoliderings- och underhållskemoterapi med riktad mindre toxisk och potentiellt mer effektiv behandling. Den CD3/19-riktade bispecifika monoklonala antikroppen blinatumomab har visat bättre effektivitet och mindre toxicitet jämfört med konventionell konsolideringskemoterapi hos barn med återfall av B-cell precursor (BCP) ALL med och utan extramedullärt engagemang i randomiserade studier. Överlägsenheten hos blinatumomab har visats för HR-patienter innan de får HSCT i en randomiserad studie i Europa och för HR/IR-patienter innan de får HSCT och SR-patienter med gott MRD-svar i en randomiserad studie genomförd av Children's Oncology Group. Hos SR-patienter med gott MRD-svar har totalt 3 kurser av blinatumomab tillämpats, delvis som ersättning för konsolideringskemoterapi och delvis som tillägg till standardbehandlingen. Således kan blinatumomab betraktas som bästa standardvård (SOC) för tidig konsolidering i denna indikation. Blinatumomab utvecklas för närvarande för subkutan administration. Denna formulering planeras att testas i fas I/II-studier hos barn med BCP ALL i slutet av 2025. Innovativa, mer effektiva terapier, såsom CD19-riktade CAR T-celler, behövs brådskande för VHR-patienter, eftersom konventionella terapier, inklusive allo-HSCT, har lett till dåliga resultat.
Inotuzumab ozogamicin (InO) är en CD22-riktad humaniserad monoklonal antikropp länkad till toxinet calicheamicin, som tillhör klassen antikropp-läkemedelkonjugat (ADC). CD22 uttrycks på nästan alla BCP-ALL. Efter antigenbindning internaliseras InO och toxinet frigörs, vilket orsakar DNA-skador och inducerar apoptos. InO har visat höga MRD-negativa remissionsfrekvenser jämfört med SOC hos vuxna och pediatriska patienter med återfall/refraktär BCP ALL, och en säker och effektiv dos har identifierats i en pediatrisk fas I/II-studie.
Studien IntReALL BCP 2020 syftar till att integrera dessa senaste utvecklingar och fynd och att öka användningen av lovande nya immunterapeutiska läkemedel som ersätter toxiska SOC-kemoterapielement. SR-patienter med benmärgsåterfall kommer slumpmässigt att få SOC-induktion ALLR3 med Mitoxantron eller InO-monoterapi. Efter induktion kommer de att få ett 1:a konsolideringskemoterapielement (SCB1). Patienter med gott MRD-svar (< 10-4) kommer att få 3 kurser av blinatumomab under konsoliderings- och underhållsbehandling, den 1:a ersätter konsolideringskemoterapielementet SCB2, den 2:a läggs till efter det 3:e konsolideringskemoterapielementet SCB3, och den 3:e läggs till efter det 4:e konsolideringselementet SCB4 och 8 veckor av konventionell underhållsbehandling, som, till skillnad från IntReALL 2010-studien, inte kommer att inkludera vinkristin/dexametasonpulser. SR-patienter med dåligt MRD-svar kommer att få SCB1 och en blinatumomab-kurs följt av allo-HSCT. Under studiens gång planeras protokollet att ändras genom att ändra blinatumomab-formuleringen från IV till SC så snart den senare blir tillgänglig.
HR-patienter med benmärgsåterfall kommer att inkluderas i en industrisponsrad induktionsfönsterstudie och kommer endast att delta i den akademiska IntReALL BCP 2020-studien för konsolidering, eftersom alla HR-patienter har indikation för allo-HSCT. HR-patienter i CR2 efter induktion kommer att få en kurs av konsolideringskemoterapi (HC1), en kurs av blinatumomab som nyligen etablerad SOC följt av allo-HSCT. Medan för den europeiska Blina-215-studien (randomiserad blinatumomab mot HC3) gavs 2 kurser HC1 och HC2 som standard tidig konsolidering, har i COG-studien (AALL1331) hela konsolideringskemoterapin ersatts av blinatumomab. En standard kemoterapikonsolideringskurs HC1 anses vara ett genomförbart kompromiss och ger tid för B-cellregenerering efter InO som förutsättning för T-celexpansion under blinatumomab-konsolideringskursen.
Patienter med IEM kommer att få IntReALL SR2010 arm A-ramverket med blinatumomab som ersätter kemoterapielementet SCA3 som bro till allo-HSCT hos de med tidigt återfall eller till ytterligare konsolideringsbehandling hos de med sent återfall.
De hypoteser som behandlas inom IntReALL BCP 2020-studien är, att:
- EFS-sannolikheten hos SR-patienter kommer att förbättras i InO-armen, vilket leder till högre CR-frekvenser, bättre MRD-svar och färre patienter som kräver allo-HSCT jämfört med standard induktionskemoterapi ALL R3 i en prospektiv randomiserad studie.
- SR-patienter med gott MRD-svar kommer att ha en bättre DFS-sannolikhet med 3 kurser av blinatumomab, den 1:a ersätter konsolideringskemoterapielementet SCB2, den 2:a läggs till efter konsolideringskemoterapielementet SCB3, och den 3:e läggs till efter konsolideringselementet SCB4 och 8 veckor av konventionell underhållsbehandling, följt av underhållsbehandling till vecka 132, som tillämpas utan vinkristin/dexametasonpulser, jämfört med historiska kontroller. Blinatumomab som ges subkutant planeras att undersökas på motsvarande sätt efter avslutad rekrytering för IV-studien inom en planerad ändring av studien.
- HR-patienter med CR2 efter induktion kommer att ha en icke-sämre DFS med HC1 och blinatumomab jämfört med historiska kontroller med HC1, HC2 och blinatumomab.
- EFS-sannolikheten hos patienter med IEM-återfall kommer att förbättras och toxiciteten kommer att minskas med blinatumomab som sent konsolideringselement jämfört med historiska kontroller (ALL-REZ BFM 2002).
IntReALL BCP 2020-studien har potential att förbättra CR- och EFS-frekvenser för alla SR- och HR-grupper, liksom hos patienter med IEM-återfall, genom att ersätta toxisk kemoterapi med riktade mindre toxiska immunoterapistrategier och kan etablera dessa nya tillvägagångssätt som SOC för barn med återfall av BCP ALL i framtiden. Dessutom har IntReALL BCP 2020-studien ambitionen att minska andelen SR-patienter som behöver en allograft för konsolideringsbehandling.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Fas 3
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Adriane E Napp, Dr. rer. medic, MSc
- Telefonnummer: +17654426233
- E-post: adriane.napp@charite.de
Studieorter
-
-
-
Ghent, Belgien, B-9000
- Ghent University Hospital
-
Kontakt:
- Barbara De Moerloose, Dr. med., MD
-
-
-
-
-
Copenhagen, Danmark, 2100
- Rigshospitalet
-
Kontakt:
- Bodil Als-Nielsen, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +45 35451898
- E-post: bodil.elise.thorhauge.als-nielsen@regionh.dk
-
-
-
-
-
Helsinki, Finland, FIN-00290
- HUS Helsinki University Hospital
-
Kontakt:
- Samppa Ryhänen, Dr. med, MD
- Telefonnummer: +358504270942
- E-post: samppa.ryhanen@hus.fi
-
-
-
-
-
Nice, Frankrike, 06202
- CHU de NICE, Hôpital L'ARCHET
-
Kontakt:
- Pierre Rohrlich, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +33492036377
- E-post: rohrlich.ps@chu-nice.fr
-
-
-
-
-
Tel Aviv, Israel, 64239
- Tel Aviv Sourasky Medical Centre Dana-Dwek Children's Hospital
-
Kontakt:
- Ronit Elhasid, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +972-52-4266464
- E-post: ronite@tlvmc.gov.il
-
-
-
-
-
Rome, Italien, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
-
Kontakt:
- Franco Locatelli, Dr. med., MD
-
-
-
-
-
Utrecht, Nederländerna, 3584 CS
- Prinses Maxima Centrum
-
Kontakt:
- Janine Stutterheim, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +31889727272
- E-post: J.Stutterheim@prinsesmaximacentrum.nl
-
-
-
-
-
Wroclaw, Polen, 50 354
- University Wroclaw
-
Kontakt:
- Monika Mielcarek, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +48 71 733 28 31
- E-post: monika.mielcarek@umw.edu.pl
-
-
-
-
-
Lisbon, Portugal, 1099-023
- Instituto Portugues de Oncologia de Lisboa
-
Kontakt:
- Joaquin Duarte, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +351 217229892
- E-post: jduarte@ipolisboa.min-saude.pt
-
-
-
-
-
Bucharest, Rumänien
- Fundeni Clinical Institute, Pediatric Clinic Fundeni
-
Kontakt:
- Anca Colita, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +40722207268
- E-post: anca.colita@umfcd.ro
-
-
-
-
-
Zurich, Schweiz, 8032
- University Children's Hospital
-
Kontakt:
- Jean-Pierre Bourquin, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +41 44 249 57 16
- E-post: jean-pierre.bourquin@kispi.uzh.ch
-
-
-
-
-
Bratislava, Slovakien, 833 40
- Univerzity Komenského a Národného
-
Kontakt:
- Alexandra Kolenová, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +421 (0)2 59371 230
- E-post: alexandra.kolenova@nudch.eu
-
-
-
-
-
Ljubljana, Slovenien, 1000
- University Medical Centre Ljubljana
-
Kontakt:
- Marko Kavčič, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +386 1 522 34 26
- E-post: marko.kavcic@kclj.si
-
-
-
-
-
Murcia, Spanien, 30120
- University Clinical Hospital Virgen de la Arrixaca
-
Kontakt:
- José Luís Fuster Soler, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +34968369500
- E-post: aaaaa@gmail.com
-
-
-
-
-
Solna, Sverige, 171 64
- Karolinska University Hospital
-
Kontakt:
- Petter Svenberg, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +46812380808
- E-post: petter.svenberg@regionstockholm.se
-
-
-
-
-
Prague, Tjeckien, 150 00
- Fakultni nemocnice v Motole
-
Kontakt:
- Lucie Šrámková, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +420224436400
- E-post: lucie.sramkova@fnmotol.cz
-
-
-
-
-
Istanbul, Turkiet (Türkiye), 34752
- Acıbadem University
-
Kontakt:
- Koray Yalçın, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +905363236449
- E-post: koray.yalcin@acibadem.com
-
-
-
-
-
Berlin, Tyskland
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
-
Kontakt:
- Arend E von Stackelberg, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +4930450666833
- E-post: adriane.napp@charite.de
-
-
-
-
-
Budapest, Ungern, 1094
- Semmelweis University
-
Kontakt:
- Dániel Erdély, Dr. med., MD
- Telefonnummer: 52861 +36 1 215 1380
- E-post: erdelyi.daniel@semmelweis.hu
-
-
-
-
-
Vienna, Österrike, 1090
- St. Anna Kinderspital GmbH
-
Kontakt:
- Andishe Attarbaschi, Dr. med., MD
- Telefonnummer: +431401709117
- E-post: andishe.attarbaschi@ccri.at
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Barn
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
För alla studieundersökningar:
- Bekräftad diagnos av 1:a återfall av B-cellsförstadie ALL
- Patienter ≥ 1 år och under 18 år vid diagnos av primär ALL och under 21 år vid inklusionsdatum i studien
- Patient inskriven i ett deltagande centrum
- Skriftligt informerat samtycke (IC)
- Behandlingsstart som infaller inom studieperioden
- Inget deltagande i andra kliniska prövningar 30 dagar före studieinskrivning som stör detta protokoll, förutom prövningar för primär ALL
Specifikt för SR induktionsrandomisering:
- Uppfyller SR-kriterier
- BM-involvering (≥ 5% eller ≥ 1% leukemiska blaster bekräftade med 2 kvantitativa metoder)
- CD22-positiv ALL (>80% bekräftad med flödescytometri)
- Ingen tidigare historia av venookklusiv sjukdom (VOD)/ sinuoid obstruktionssyndrom (SOS)
Specifikt för SR MRD dåligt svar konsolidering:
- Uppfyller SR-kriterier med benmärgsinvolvering vid återfallsdiagnos
- M1/CR2 och MRD ≥ 10-4 efter induktion
- CD19-positiv ALL vid återfall (>10%)
Specifikt för SR MRD bra svar konsolidering:
- Uppfyller SR-kriterier med benmärgsinvolvering vid återfallsdiagnos
- M1/CR2 och MRD < 10-4 efter induktion
- CD19-positiv ALL vid återfall (>10%) Specifikt för HR konsolideringsarm
- Uppfyller HR eller VHR (vid ingen möjlighet att behandlas med CAR T-celler) kriterier
- M1/CR2 efter induktionsterapi
- CD19-positiv ALL vid återfall (>10%)
Specifikt för IEM-arm:
- Histologi eller cytologi bevisad extramedullärt återfall
- Ingen benmärgsinvolvering (M1 vid återfallsdiagnos) och benmärgs MRD <1%
- CD19-positiv ALL vid återfall (>10%)
Exklusionskriterier:
- Känd överkänslighet mot de aktiva substanserna eller hjälpämnena i IMP:erna eller SOC-läkemedlen, förutom mot PEG-asparaginase som kan ersättas med Erwinase
- Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) < 50% eller fraktionell förkortning < 25%, och/eller aktuell eller tidigare behandling för kardiomyopati och/eller historia av kliniskt signifikanta arytmier
- Graviditet eller positivt graviditetstest hos kvinnliga patienter (urimprov positivt för β-HCG > 10 U/l) vid screening eller inom 7 dagar före initiering av studibehandling
- Sexuellt aktiva ungdomar och vuxna som inte är villiga att använda mycket effektivt preventivmedel (pärlindex <1) fram till 12 månader efter avslutad antileukemisk terapi
- Kvinnor som inte är villiga att avstå från amning fram till 12 månader efter avslutad antileukemisk terapi
- Återfall efter allogen HSCT
- Återfall efter chimärt antigenreceptor T-cells (CAR-T) terapi
- Hela protokollet eller väsentliga delar avvisas antingen av patienten själv/henne själv eller den respektive lagliga vårdnadshavaren
- Invändning mot studiedeltagande av en minderårig patient
- Patienter i ett beroende eller underordnat förhållande till undersökaren eller platspersonal (t.ex. anställda, släktingar eller studenter)
- Inget samtycke ges för sparande och spridning av pseudonymiserade medicinska data av studievägar
Patienter med något samtidigt medicinskt tillstånd, laboratorieavvikelse, samtidig behandling eller komorbiditet som, i undersökarens kliniska bedömning skulle
- äventyra patientens förmåga att säkert få eller tolerera inotuzumab ozogamicin och/eller blinatumomab
- störa signifikant bedömningen av behandlingseffekt eller säkerhet
- göra det osannolikt att patienten skulle få klinisk nytta av protokollterapi
- utesluta följsamhet till studieprocedurer eller uppföljningskrav
- Individer som inte är villiga eller oförmögna att följa studieprocedurerna
- Individer som är lagligt internerade i ett officiellt institut
Specifikt för SR induktionsrandomisering:
- Tidigare bekräftad svår (grad 3 eller 4) eller pågående VOD/SOS
- Allvarlig pågående leversjukdom (t.ex. cirros, aktiv hepatit) inte relaterad till aktuellt ALL-återfall eller aktuella diagnostiska/terapeutiska åtgärder
- ALT > 2,5 x ULN (vid återfallsdiagnos före start av cytoreduktion) och/eller bilirubin > 1,5 x ULN
- Patienter med intolerans mot PEG-asparaginase och även mot Erwinase stratifieras till inotuzumab-armen
- Patienter med otillräcklig uttryck av CD22 (< 80%) på leukemiska blaster, de tilldelas kontrollkemoterapiarmen
Specifikt för blinatumomab-behandling:
- Kliniskt relevant CNS-patologi som kräver behandling (t.ex. instabil epilepsi)
- Bevis på aktuell CNS (CNS 2, CNS 3) involvering av ALL. Individer med CNS-återfall vid tidpunkten för återfall är berättigade om CNS framgångsrikt behandlas före inskrivning
Tillåtna systemiska sjukdomar och samtidig medicinering
- Patienter med Downs syndrom (DS) kan inkluderas som separat och beskrivande population, utan att delta i studieundersökningarna. De med BM-involvering får inotuzumab ozogamicin för induktion utan randomisering. HR-patienter och SR-patienter med MRD dåligt svar kommer att allokeras till allo-HSCT-indikation, eller i fall CD19-riktad CAR-T-cellsbehandling off-protokoll som individualiserad behandlingsstrategi. Patienter med MRD bra svar kommer att få SR-konsolidering och underhållsterapi. De med IEM-profil kommer att behandlas enligt IEM-stratum. Patienter som inte uttrycker tillräckligt CD22 och/eller CD19 kommer att få respektive kemoterapistrategi.
- Patienter med BCR::ABL-positiv (Ph+) eller BCR::ABL-lik (Ph-lik) BCP ALL med TKI-behandlingsalternativ kan inkluderas som separat och beskrivande population, utan att delta i studieundersökningarna. De med BM-involvering får inotuzumab ozogamicin plus TKI (undersökarens val) utan randomisering för induktion följt av HC1 och blinatumomab plus TKI följt av allo-HSCT. De med IEM-profil kommer att behandlas enligt IEM-stratum plus TKI. Patienter som inte uttrycker tillräckligt CD22 och/eller CD19 kommer att få respektive kemoterapistrategi.
- Patienter med systemiska sjukdomar som cystisk fibros eller diabetes kan vara berättigade för inskrivning i denna studie endast om de antagligen kommer att tolerera protokollbehandlingen och primära dosreduktioner inte skulle vara nödvändiga.
- Alla typer av samtidig medicinering som ges av medicinska skäl är tillåten. Inkompatibiliteter och läkemedelsinteraktioner med studieläkemedlen listas i bilagan. Vid förväntade ogynnsamma interaktioner bör samtidiga terapier ändras till alternativa mindre problematiska medel om möjligt
Förbjuden medicinering
- Antileukemisk terapi annan än schemalagd i protokollet (förutom cytoreduktiv pre-fas med dexamethasone)
- Undersökningsläkemedel andra än schemalagda i protokollet
- Attenuerade levande vacciner som är strikt förbjudna under och fram till 6 månader efter avslutad kemoterapi eller 18 månader efter allo-HSCT
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: SR-induktion
prospektiv, randomiserad 1:1, öppen fas II/III-studie som jämför arm AI (ALLR3-MITOX) mot arm BI (InO). Randomisering stratifieras enligt första linjens behandlingsgrupp (BFM, AIEOP, ALLTogether, annan) och lokalisation av återfall (BM+CNS, annan)
|
Antikropp-läkemedelkonjugat (Inotuzumab)
Andra namn:
|
|
Aktiv komparator: SR MRD bra respons, konsolidering
enarmad studie med 3 behandlingsserier av blinatumomab, där den första ersätter konsolideringskemoterapielementet SCB2, den andra tilläggs efter konsolideringskemoterapielementet SCB3 och den tredje tilläggs efter konsolideringselementet SCB4 och 8 veckor av konventionell underhållsterapi, följt av att konventionell underhållsterapi tillämpas utan reinduktionskemoterapipulser fram till vecka 132, jämfört med historiska kontroller (IntReALL BCP 2020 SR SOC induktionsarm jämfört med IntReALL SR 2010 arm B utan epratuzumab)
|
Bispecifikt t-cellengagerande BiTE
Andra namn:
|
|
Aktiv komparator: HR med CR2, konsolidering
enarmad studie med HC1 och 1 kurs av blinatumomab följd av allo-HSCT jämfört med historiska kontroller
|
Bispecifikt t-cellengagerande BiTE
Andra namn:
|
|
Aktiv komparator: Isolerade extramedullära manifestationer
enarmad studie med IntReALL SR 2010 Arm A (ALL-REZ BFM 2002) inklusive blinatumomab som ersätter kemoterapielementet SCA3 jämfört med historiska kontroller.
SR-patienter kommer att få ytterligare konventionell konsolidering, lokal strålning och underhåll, HR-patienter kommer att få allo-HSCT efter blinatumomab
|
Bispecifikt t-cellengagerande BiTE
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
SR-induktion EFS
Tidsram: Från inkludering till 2 år efter behandlingens avslut
|
tidsrymd för överlevnad fram till relevant slutpunktshändelse (nonresponse, död i remission, återfall, sekundär malignitet) eller fram till uppföljningens slut
|
Från inkludering till 2 år efter behandlingens avslut
|
|
SR-MRD god respons konsolidering DFS
Tidsram: Från registrering till 2 år efter behandlingens slut
|
tidsperiod för överlevnad efter uppnående av remission fram till relevant slutpunkt (död i remission, återfall, sekundär malignitet) eller fram till uppföljningens slut
|
Från registrering till 2 år efter behandlingens slut
|
|
HR med CR2-konsolidering DSF
Tidsram: Från inskrivning till 2 år efter behandlingens slut
|
tidsrymden för överlevnad efter uppnåendet av remission fram till relevant slutpunktshändelse (död i remission, återfall, sekundär malignitet) eller fram till uppföljningens slut
|
Från inskrivning till 2 år efter behandlingens slut
|
|
Isolerade extramedullära manifestationer: EFS
Tidsram: Från inskrivning till 2 år efter behandlingsslut
|
tidsperiod för överlevnad fram till relevant slutpunktshändelse (nonresponse, död i remission, återfall, sekundär malignitet) eller fram till uppföljningens slut
|
Från inskrivning till 2 år efter behandlingsslut
|
|
SR-induktion: Farmakokinetik Inotuzumab
Tidsram: från registrering till dag 28
|
kumulativt area under koncentrations-tids-kurvan (AUC)
|
från registrering till dag 28
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Isolerade extramedullära manifestationer: EFS
Tidsram: Från inskrivning till 2 år efter behandlingsslut
|
tidsperiod för överlevnad fram till relevant slutpunktshändelse (nonresponse, död i remission, återfall, sekundär malignitet) eller fram till uppföljningens slut
|
Från inskrivning till 2 år efter behandlingsslut
|
|
SR-induction: MRD
Tidsram: Dag 28 av induktionen
|
MRD-negativitetsfrekvens efter induktion kvantifierad med flödes- och/eller PCR-tekniker
|
Dag 28 av induktionen
|
|
SR-MRD god responskonsolidering: OS
Tidsram: Från inskrivning till 2 år efter behandlingens avslut
|
tidsperiod för överlevnad fram till döden eller fram till uppföljningens slut
|
Från inskrivning till 2 år efter behandlingens avslut
|
|
SR-induction: allo-HSCT
Tidsram: vecka 14 till 20 efter inskrivning
|
Andel patienter som kräver allo-HSCT
|
vecka 14 till 20 efter inskrivning
|
|
SR-induktion: OS
Tidsram: från inskrivning till 2 år efter behandlingens slut
|
tidsperiod för överlevnad fram till döden eller till uppföljningens slut
|
från inskrivning till 2 år efter behandlingens slut
|
|
SR-induktion: Toxicitet
Tidsram: från inskrivning till slutet av protokollterapi
|
Toxicitet (utvärderad med CTCAE-grader och SAE-rapporter)
|
från inskrivning till slutet av protokollterapi
|
|
SR-induction: CD19-positiva celler
Tidsram: vecka 9 efter inskrivning
|
Andel patienter med CD19-positiva celler efter SCB1 före Blinatumomab
|
vecka 9 efter inskrivning
|
|
SR-MRD god responskonsolidering: Toxicitet
Tidsram: från inskrivning till behandlingens slut (vecka 132)
|
Toxicitet (kvantifierad med CTCAE-grader och SAE-rapporter)
|
från inskrivning till behandlingens slut (vecka 132)
|
|
Isolerade extramedullära manifestationer: OS
Tidsram: från inskrivning till 2 år efter behandlingens slut
|
tidsperiod för överlevnad fram till döden eller fram till uppföljningens slut
|
från inskrivning till 2 år efter behandlingens slut
|
|
Isolerade extramedullära manifestationer: DFS efter MRD
Tidsram: från inskrivning till 2 år efter avslutad behandling
|
tidsspann för överlevnad efter uppnådd remission fram till relevant slutpunktshändelse (död i remission, återfall, sekundär malignitet) eller fram till uppföljningens slut av MD efter induktion (cut-off 10-4)
|
från inskrivning till 2 år efter avslutad behandling
|
|
HR med CR2-konsolidering: OS
Tidsram: från inkludering till 2 år efter behandlingsavslut
|
tidsperiod för överlevnad fram till döden eller till uppföljningens slut
|
från inkludering till 2 år efter behandlingsavslut
|
|
HR med CR2-konsolidering: Toxicitet
Tidsram: från inskrivning till behandlingens slut (dag 100 efter HSCT)
|
Toxicitet (bedömd med CTCAE-grader och SAE-rapporter)
|
från inskrivning till behandlingens slut (dag 100 efter HSCT)
|
|
HR med CR2-konsolidering: MRD
Tidsram: vecka 13 efter inkludering
|
MRD-negativitetsfrekvenser före allo-HSCT kvantifierade med flödes- och/eller PCR-tekniker
|
vecka 13 efter inkludering
|
|
HR med CR2-konsolidering: allo-HSCT
Tidsram: vecka 14 efter inkludering
|
allo-HSCT-frekvenser
|
vecka 14 efter inkludering
|
|
Inotuzumab PK
Tidsram: från inskrivning till slutet av induktionen (dag 28), före och 1 timme efter start av inotuzumabinfusion
|
Maximala och genomsnittliga koncentrationer av inotuzumab
|
från inskrivning till slutet av induktionen (dag 28), före och 1 timme efter start av inotuzumabinfusion
|
|
Inotuzumab PK exponerings-responsrelation
Tidsram: från inkludering till slutet av induktionen (dag 28)
|
CR- och MRD-negativitetsfrekvenser efter AUC för inotuzumab
|
från inkludering till slutet av induktionen (dag 28)
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Arend Elisabeth von Stackelberg, Dr. med., MD, Charité - Universitätsmedizin
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Locatelli F, Zugmaier G, Rizzari C, Morris JD, Gruhn B, Klingebiel T, Parasole R, Linderkamp C, Flotho C, Petit A, Micalizzi C, Mergen N, Mohammad A, Kormany WN, Eckert C, Moricke A, Sartor M, Hrusak O, Peters C, Saha V, Vinti L, von Stackelberg A. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):843-854. doi: 10.1001/jama.2021.0987.
- von Stackelberg A, Locatelli F, Zugmaier G, Handgretinger R, Trippett TM, Rizzari C, Bader P, O'Brien MM, Brethon B, Bhojwani D, Schlegel PG, Borkhardt A, Rheingold SR, Cooper TM, Zwaan CM, Barnette P, Messina C, Michel G, DuBois SG, Hu K, Zhu M, Whitlock JA, Gore L. Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2016 Dec 20;34(36):4381-4389. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3301. Epub 2016 Oct 31.
- Jabbour E, Short NJ, Jain N, Huang X, Montalban-Bravo G, Banerjee P, Rezvani K, Jiang X, Kim KH, Kanagal-Shamanna R, Khoury JD, Patel K, Kadia TM, Daver N, Chien K, Alvarado Y, Garcia-Manero G, Issa GC, Haddad FG, Kwari M, Thankachan J, Delumpa R, Macaron W, Garris R, Konopleva M, Ravandi F, Kantarjian H. Ponatinib and blinatumomab for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a US, single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2023 Jan;10(1):e24-e34. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00319-2. Epub 2022 Nov 16.
- Foa R, Bassan R, Elia L, Piciocchi A, Soddu S, Messina M, Ferrara F, Lunghi M, Mule A, Bonifacio M, Fracchiolla N, Salutari P, Fazi P, Guarini A, Rambaldi A, Chiaretti S. Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL. J Clin Oncol. 2024 Mar 10;42(8):881-885. doi: 10.1200/JCO.23.01075. Epub 2023 Dec 21.
- Brown PA, Ji L, Xu X, Devidas M, Hogan LE, Borowitz MJ, Raetz EA, Zugmaier G, Sharon E, Bernhardt MB, Terezakis SA, Gore L, Whitlock JA, Pulsipher MA, Hunger SP, Loh ML. Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Disease-Free Survival in Children, Adolescents, and Young Adults With First Relapse of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):833-842. doi: 10.1001/jama.2021.0669.
- Eckert C, Parker C, Moorman AV, Irving JA, Kirschner-Schwabe R, Groeneveld-Krentz S, Revesz T, Hoogerbrugge P, Hancock J, Sutton R, Henze G, Chen-Santel C, Attarbaschi A, Bourquin JP, Sramkova L, Zimmermann M, Krishnan S, von Stackelberg A, Saha V. Risk factors and outcomes in children with high-risk B-cell precursor and T-cell relapsed acute lymphoblastic leukaemia: combined analysis of ALLR3 and ALL-REZ BFM 2002 clinical trials. Eur J Cancer. 2021 Jul;151:175-189. doi: 10.1016/j.ejca.2021.03.034. Epub 2021 May 16.
- Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, von Stackelberg A, Barth A, zur Stadt U, Schrauder A, Trka J, Gaspar N, Seeger K, Henze G, Cave H, Eckert C; Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia: a more precise definition of "isolated" and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Blood. 2007 Dec 1;110(12):4022-9. doi: 10.1182/blood-2007-04-082040. Epub 2007 Aug 24.
- Eckert C, Henze G, Seeger K, Hagedorn N, Mann G, Panzer-Grumayer R, Peters C, Klingebiel T, Borkhardt A, Schrappe M, Schrauder A, Escherich G, Sramkova L, Niggli F, Hitzler J, von Stackelberg A. Use of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate-risk group. J Clin Oncol. 2013 Jul 20;31(21):2736-42. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5680. Epub 2013 Jun 17.
- Bader P, Kreyenberg H, von Stackelberg A, Eckert C, Salzmann-Manrique E, Meisel R, Poetschger U, Stachel D, Schrappe M, Alten J, Schrauder A, Schulz A, Lang P, Muller I, Albert MH, Willasch AM, Klingebiel TE, Peters C. Monitoring of minimal residual disease after allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia allows for the identification of impending relapse: results of the ALL-BFM-SCT 2003 trial. J Clin Oncol. 2015 Apr 10;33(11):1275-84. doi: 10.1200/JCO.2014.58.4631. Epub 2015 Jan 20.
- Lissat A, van Schewick C, Steffen IG, Arakawa A, Bourquin JP, Burkhardt B, Henze G, Mann G, Peters C, Sramkova L, Eckert C, von Stackelberg A, Chen-Santel C. Other (Non-CNS/Testicular) Extramedullary Localizations of Childhood Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoblastic Lymphoma-A Report from the ALL-REZ Study Group. J Clin Med. 2021 Nov 14;10(22):5292. doi: 10.3390/jcm10225292.
- Buchmann S, Schrappe M, Baruchel A, Biondi A, Borowitz M, Campbell M, Cario G, Cazzaniga G, Escherich G, Harrison CJ, Heyman M, Hunger SP, Kiss C, Liu HC, Locatelli F, Loh ML, Manabe A, Mann G, Pieters R, Pui CH, Rives S, Schmiegelow K, Silverman LB, Stary J, Vora A, Brown P. Remission, treatment failure, and relapse in pediatric ALL: an international consensus of the Ponte-di-Legno Consortium. Blood. 2022 Mar 24;139(12):1785-1793. doi: 10.1182/blood.2021012328.
- Brivio E, Locatelli F, Lopez-Yurda M, Malone A, Diaz-de-Heredia C, Bielorai B, Rossig C, van der Velden VHJ, Ammerlaan ACJ, Thano A, van der Sluis IM, den Boer ML, Chen Y, Sleight B, Brethon B, Nysom K, Sramkova L, Ora I, Vinti L, Chen-Santel C, Zwaan CM. A phase 1 study of inotuzumab ozogamicin in pediatric relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ITCC-059 study). Blood. 2021 Mar 25;137(12):1582-1590. doi: 10.1182/blood.2020007848.
- Wu JH, Pennesi E, Bautista F, Garrett M, Fukuhara K, Brivio E, Ammerlaan ACJ, Locatelli F, van der Sluis IM, Rossig C, Chen-Santel C, Bielorai B, Petit A, Stary J, Diaz-de-Heredia C, Rives S, O'Marcaigh A, Rizzari C, Engstler G, Nysom K, Rubio-San-Simon A, Bruno B, Bertrand Y, Brethon B, Rialland F, Plat G, Dirksen U, Sramkova L, Zwaan CM, Huitema ADR. Population Pharmacokinetics of Inotuzumab Ozogamicin in Pediatric Relapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of Study ITCC-059. Clin Pharmacokinet. 2024 Jul;63(7):981-997. doi: 10.1007/s40262-024-01386-z. Epub 2024 Jun 22.
- Stock W, Martinelli G, Stelljes M, DeAngelo DJ, Gokbuget N, Advani AS, O'Brien S, Liedtke M, Merchant AA, Cassaday RD, Wang T, Zhang H, Vandendries E, Jabbour E, Marks DI, Kantarjian HM. Efficacy of inotuzumab ozogamicin in patients with Philadelphia chromosome-positive relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2021 Mar 15;127(6):905-913. doi: 10.1002/cncr.33321. Epub 2020 Nov 24.
- Pennesi E, Michels N, Brivio E, van der Velden VHJ, Jiang Y, Thano A, Ammerlaan AJC, Boer JM, Beverloo HB, Sleight B, Chen Y, Vormoor-Burger B, Rives S, Bielorai B, Rossig C, Petit A, Rizzari C, Engstler G, Stary J, Bautista Sirvent FJ, Chen-Santel C, Bruno B, Bertrand Y, Rialland F, Plat G, Reinhardt D, Vinti L, Von Stackelberg A, Locatelli F, Zwaan CM. Inotuzumab ozogamicin as single agent in pediatric patients with relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia: results from a phase II trial. Leukemia. 2022 Jun;36(6):1516-1524. doi: 10.1038/s41375-022-01576-3. Epub 2022 Apr 25.
- Rabik CA, Wang S, Chadda R, Przepiorka D, Vallejo J, Jiang X, Theoret MR, de Claro RA. FDA Approval Summary: Blinatumomab for the Treatment of B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in the Consolidation Phase of Multiphase Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2025 Oct 15;31(20):4230-4238. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-1034.
- Mejstrikova E, Klinger M, Markovic A, Zugmaier G, Locatelli F. CD19 expression in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia pre- and post-treatment with blinatumomab. Pediatr Blood Cancer. 2021 Dec;68(12):e29323. doi: 10.1002/pbc.29323. Epub 2021 Sep 14.
- Kantarjian H, Haddad FG, Jain N, Sasaki K, Short NJ, Loghavi S, Kanagal-Shamanna R, Jorgensen J, Khouri I, Kebriaei P, Alvarado Y, Kadia T, Paul S, Garcia-Manero G, Dabaja B, Yilmaz M, Jacob J, Garris R, O'Brien S, Ravandi F, Jabbour E. Results of salvage therapy with mini-hyper-CVD and inotuzumab ozogamicin with or without blinatumomab in pre-B acute lymphoblastic leukemia. J Hematol Oncol. 2023 May 2;16(1):44. doi: 10.1186/s13045-023-01444-2.
Användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Beräknad)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Neoplasmer
- Immunsystemets sjukdomar
- Infektioner
- Virussjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- DNA-virusinfektioner
- Lymfatiska sjukdomar
- Lymfoproliferativa störningar
- Immunproliferativa störningar
- Lymfom, icke-Hodgkin
- Lymfom, B-cell
- Lymfom
- Epstein-Barr-virusinfektioner
- Herpesviridae-infektioner
- Tumörvirusinfektioner
- Hemiska och lymfsjukdomar
- Burkitt lymfom
- Aminosyror, peptider och proteiner
- Proteiner
- Kolhydrater
- Glykosider
- Antikroppar, monoklonal, humaniserad
- Antikroppar, monoklonal
- Antikroppar
- Immunglobuliner
- Immunoproteiner
- Blodproteiner
- Serumglobuliner
- Globuliner
- Aminoglykosider
- Kalcheamicin
- Inotuzumab Ozogamicin
- blinatumomab
Andra studie-ID-nummer
- IntReALL BCP 2020
- 2023-509392-17-00 (Ctis)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .