Estudo Internacional para o Tratamento da Leucemia Linfoblástica Aguda Precursor B Recidivante na Infância 2020 (IntReALL BCP 2020)
Estudo Internacional para o Tratamento da Leucemia Linfoblástica Aguda de Células Precursoras B Recidivante na Infância 2020 Um Estudo Randomizado de Fase III Realizado pelo Comité de Doenças Resistentes do Grupo de Estudo Internacional BFM
O estudo IntReALL BCP 2020 visa rever os desenvolvimentos e descobertas recentes relativos à quimioimunoterapia com inotuzumab e à imunoterapia com blinatumomab e aumentar a utilização de novos fármacos imunoterapêuticos promissores como substitutos de elementos tóxicos da quimioterapia padrão.
O estudo IntReALL BCP 2020 tem o potencial de melhorar as taxas de RC e SVE para todos os grupos de risco padrão e elevado, bem como para doentes com recorrência de IEM, ao substituir a quimioterapia tóxica por estratégias de imunoterapia direcionadas e menos tóxicas, e poderá estabelecer estas novas abordagens como padrão para crianças com LLA-BCP recidivada no futuro.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Apesar da sobrevivência de crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA) ter melhorado consideravelmente nas últimas décadas, a LLA recidivante continua a ser uma das principais causas de mortalidade em crianças com cancro. Os fatores prognósticos para doentes com LLA recidivante são a duração da primeira remissão, o imunofenótipo do clone maligno, o local de recidiva, a resposta molecular à terapia de indução (ou seja, doença residual mínima/mensurável, DRM) e características genéticas de risco muito elevado. O prognóstico dos doentes com LLA recidivante melhorou substancialmente com quimioterapia intensiva com múltiplos fármacos e transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (TACEH) na maioria dos doentes, ao custo de toxicidade aguda e a longo prazo, incluindo mortes relacionadas com o tratamento precoces e tardias. Doentes com LLA de precursores de células B (LLA-BCP) classificados como de risco padrão (RP) com recidiva isolada tardia da medula óssea (MO) ou combinada com doença extramedular (EM) e sem características genéticas de alto risco atingem taxas de remissão elevadas (>95%) e taxas favoráveis de sobrevivência livre de eventos (SLE) (65%) com quimioterapia de consolidação e manutenção convencional se, após a terapia de indução, a leucemia puder ser reduzida abaixo do nível de DRM de 10-3 ou 10-4, dependendo do regime de indução. Cerca de 50% dos doentes RP apresentam má resposta à DRM após indução com quimioterapia convencional e requerem consolidação intensificada através de TACEH com irradiação corporal total para atingir taxas de SLE comparáveis às dos doentes RP com boa resposta à DRM. Doentes classificados como de alto risco (AR) com recidiva precoce da MO/EM ainda demonstram taxas de RC baixas de cerca de 65-75% quando tratados com terapia de indução padrão, e altas taxas de recidiva subsequente. Consequentemente, estes doentes necessitam todos de TACEH para consolidação da 2ª remissão. Doentes com recidiva extramedular isolada (REI) tiveram um melhor resultado com quimioterapia de indução/consolidação dirigida ao SNC, conforme fornecido com o backbone ALL-REZ BFM, em comparação com a indução convencional fornecida com a indução ALL-R3. Doentes com características genéticas de risco muito elevado (RMV) (rearrangements KMT2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF, hipodiploidia baixa/haploidia próxima, alterações TP53) e/ou recidivas muito precoces (ou seja, aquelas que ocorrem dentro de 18 meses após o diagnóstico inicial) têm um benefício limitado da quimioterapia convencional seguida de TACEH, uma vez que as suas taxas de SLE foram relatadas como inferiores a 20%.
Para doentes RP e AR, há necessidade de substituir a quimioterapia tóxica de indução/consolidação por fármacos direcionados menos tóxicos e melhorar as taxas de remissão negativa para DRM após a indução. Em doentes RP, a redução da DRM após a indução poderia resultar numa menor proporção de doentes com indicação para TACEH, um tratamento que - apesar de eficaz - está associado a sequelas substanciais a longo prazo. Para doentes RP, existe uma necessidade médica de reduzir a quimioterapia tóxica de consolidação e manutenção com tratamento direcionado menos tóxico e potencialmente mais eficaz. O anticorpo monoclonal bi-específico dirigido ao CD3/19, blinatumomabe, demonstrou melhor eficácia e menos toxicidade em comparação com a quimioterapia de consolidação convencional em crianças com LLA de precursores de células B (LLA-BCP) recidivante, com e sem envolvimento extramedular, em ensaios randomizados. A superioridade do blinatumomabe foi demonstrada para doentes AR antes de receberem TACEH num ensaio randomizado na Europa e para doentes AR/IR antes de receberem TACEH e doentes RP com boa resposta à DRM num ensaio randomizado conduzido pelo Children's Oncology Group. Em doentes RP com boa resposta à DRM, um total de 3 ciclos de Blinatumomabe foi aplicado, substituindo parcialmente a quimioterapia de consolidação e parcialmente como adição à terapia padrão. Assim, o blinatumomabe pode ser considerado como o melhor padrão de cuidados (SOC) para a consolidação precoce nesta indicação. O blinatumomabe está atualmente a ser desenvolvido para administração subcutânea. Esta formulação está planeada para ser testada em estudos de fase I/II em crianças com LLA-BCP no final de 2025. Terapias inovadoras e mais eficazes, como células CAR T direcionadas ao CD19, são urgentemente necessárias para doentes RMV, uma vez que terapias convencionais, incluindo TACEH, levaram a resultados desanimadores.
Inotuzumab ozogamicina (InO) é um anticorpo monoclonal humanizado dirigido ao CD22 ligado à toxina calicheamicina, pertencente à classe dos conjugados anticorpo-fármaco (ADC). O CD22 é expresso em quase todas as LLA-BCP. Após ligação ao antigénio, o InO é internalizado e a toxina libertada causa danos no ADN e induz apoptose. O InO demonstrou altas taxas de remissão negativa para DRM em comparação com o SOC em doentes adultos e pediátricos com LLA-BCP recidivante/refratária e uma dose segura e eficaz foi identificada num ensaio pediátrico de fase I/II.
O ensaio IntReALL BCP 2020 visa integrar estes desenvolvimentos e descobertas recentes e aumentar a utilização de novos fármacos imunoterapêuticos promissores substituindo elementos tóxicos da quimioterapia SOC. Doentes RP com recidiva da medula óssea receberão aleatoriamente a indução SOC ALLR3 com Mitoxantrona ou monoterapia com InO. Após a indução, receberão um 1º elemento de quimioterapia de consolidação (SCB1). Doentes com boa resposta à DRM (<10-4) receberão 3 ciclos de blinatumomabe durante a terapia de consolidação e manutenção, o 1º substituindo o elemento de quimioterapia de consolidação SCB2, o 2º adicionado após o 3º elemento de quimioterapia de consolidação SCB3, e o 3º adicionado após o 4º elemento de consolidação SCB4 e 8 semanas de terapia de manutenção convencional, que, diferentemente do ensaio IntReALL 2010, não incluirá pulsos de vincristina/dexametasona. Doentes RP com má resposta à DRM receberão SCB1 e um ciclo de blinatumomabe seguido de TACEH. Durante o curso do ensaio, está planeada uma alteração do protocolo para mudar a formulação do blinatumomabe de IV para SC assim que esta última se tornar disponível.
Doentes AR com recidiva da medula óssea serão incluídos num ensaio de janela de indução patrocinado pela indústria e juntar-se-ão ao estudo académico IntReALL BCP 2020 apenas para consolidação, uma vez que todos os doentes AR têm indicação para TACEH. Doentes AR em CR2 após indução receberão um ciclo de quimioterapia de consolidação (HC1), um ciclo de blinatumomabe como recentemente estabelecido SOC seguido de TACEH. Enquanto no ensaio europeu Blina-215 (blinatumomabe randomizado versus HC3) foram administrados 2 ciclos HC1 e HC2 como consolidação precoce padrão, no ensaio COG (AALL1331) toda a quimioterapia de consolidação foi substituída por blinatumomabe. Um ciclo padrão de quimioterapia de consolidação HC1 é considerado um compromisso viável e fornece tempo para regeneração das células B após InO como pré-requisito para expansão das células T durante o ciclo de consolidação com blinatumomabe.
Doentes com REI receberão o backbone do braço A do IntReALL SR2010 com blinatumomabe substituindo o elemento de quimioterapia SCA3 como ponte para TACEH naqueles com recidiva precoce ou para terapia de consolidação adicional naqueles com recidiva tardia.
As hipóteses abordadas no ensaio IntReALL BCP 2020 são, que:
- A probabilidade de SLE em doentes RP será melhorada no braço InO, levando a taxas de RC mais elevadas, melhor resposta à DRM e a menos doentes a necessitar de TACEH em comparação com a quimioterapia de indução padrão de cuidados ALL R3 num ensaio randomizado prospetivo.
- Doentes RP com boa resposta à DRM terão uma melhor probabilidade de SLD com 3 ciclos de blinatumomabe, o 1º substituindo o elemento de quimioterapia de consolidação SCB2, o 2º adicionado após o elemento de quimioterapia de consolidação SCB3, e o 3º adicionado após o elemento de consolidação SCB4 e 8 semanas de terapia de manutenção convencional, seguida de terapia de manutenção até à semana 132, sendo aplicada sem pulsos de vincristina/dexametasona, em comparação com controlos históricos. O blinatumomabe administrado por via subcutânea está planeado para ser investigado em conformidade após a finalização do recrutamento para o ensaio IV dentro de uma alteração planeada do estudo.
- Doentes AR com CR2 após indução terão uma SLD não inferior com HC1 e blinatumomabe em comparação com controlos históricos com HC1, HC2 e blinatumomabe.
- A probabilidade de SLE em doentes com recidiva REI será melhorada e a toxicidade será reduzida com blinatumomabe como elemento de consolidação tardia em comparação com controlos históricos (ALL-REZ BFM 2002).
O ensaio IntReALL BCP 2020 tem o potencial de melhorar as taxas de RC e SLE para todos os grupos RP e AR, bem como em doentes com recidiva REI, substituindo a quimioterapia tóxica por estratégias de imunoterapia direcionadas menos tóxicas e pode estabelecer estas novas abordagens como SOC para crianças com LLA-BCP recidivante no futuro. Além disso, o ensaio IntReALL BCP 2020 tem a ambição de reduzir a proporção de doentes RP que necessitam de um aloenxerto para terapia de consolidação.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Adriane E Napp, Dr. rer. medic, MSc
- Número de telefone: +17654426233
- E-mail: adriane.napp@charite.de
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
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Contato:
- Arend E von Stackelberg, Dr. med., MD
- Número de telefone: +4930450666833
- E-mail: adriane.napp@charite.de
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Ghent, Bélgica, B-9000
- Ghent University Hospital
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Contato:
- Barbara De Moerloose, Dr. med., MD
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Copenhagen, Dinamarca, 2100
- Rigshospitalet
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Contato:
- Bodil Als-Nielsen, Dr. med., MD
- Número de telefone: +45 35451898
- E-mail: bodil.elise.thorhauge.als-nielsen@regionh.dk
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Bratislava, Eslováquia, 833 40
- Univerzity Komenského a Národného
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Contato:
- Alexandra Kolenová, Dr. med., MD
- Número de telefone: +421 (0)2 59371 230
- E-mail: alexandra.kolenova@nudch.eu
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Ljubljana, Eslovênia, 1000
- University Medical Centre Ljubljana
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Contato:
- Marko Kavčič, Dr. med., MD
- Número de telefone: +386 1 522 34 26
- E-mail: marko.kavcic@kclj.si
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Murcia, Espanha, 30120
- University Clinical Hospital Virgen de la Arrixaca
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Contato:
- José Luís Fuster Soler, Dr. med., MD
- Número de telefone: +34968369500
- E-mail: aaaaa@gmail.com
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Helsinki, Finlândia, FIN-00290
- HUS Helsinki University Hospital
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Contato:
- Samppa Ryhänen, Dr. med, MD
- Número de telefone: +358504270942
- E-mail: samppa.ryhanen@hus.fi
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Nice, França, 06202
- CHU de NICE, Hôpital L'ARCHET
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Contato:
- Pierre Rohrlich, Dr. med., MD
- Número de telefone: +33492036377
- E-mail: rohrlich.ps@chu-nice.fr
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Utrecht, Holanda, 3584 CS
- Prinses Maxima Centrum
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Contato:
- Janine Stutterheim, Dr. med., MD
- Número de telefone: +31889727272
- E-mail: J.Stutterheim@prinsesmaximacentrum.nl
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Budapest, Hungria, 1094
- Semmelweis University
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Contato:
- Dániel Erdély, Dr. med., MD
- Número de telefone: 52861 +36 1 215 1380
- E-mail: erdelyi.daniel@semmelweis.hu
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Tel Aviv, Israel, 64239
- Tel Aviv Sourasky Medical Centre Dana-Dwek Children's Hospital
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Contato:
- Ronit Elhasid, Dr. med., MD
- Número de telefone: +972-52-4266464
- E-mail: ronite@tlvmc.gov.il
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Rome, Itália, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
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Contato:
- Franco Locatelli, Dr. med., MD
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Wroclaw, Polônia, 50 354
- University Wroclaw
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Contato:
- Monika Mielcarek, Dr. med., MD
- Número de telefone: +48 71 733 28 31
- E-mail: monika.mielcarek@umw.edu.pl
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Lisbon, Portugal, 1099-023
- Instituto Portugues de Oncologia de Lisboa
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Contato:
- Joaquin Duarte, Dr. med., MD
- Número de telefone: +351 217229892
- E-mail: jduarte@ipolisboa.min-saude.pt
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Bucharest, Romênia
- Fundeni Clinical Institute, Pediatric Clinic Fundeni
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Contato:
- Anca Colita, Dr. med., MD
- Número de telefone: +40722207268
- E-mail: anca.colita@umfcd.ro
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Solna, Suécia, 171 64
- Karolinska University Hospital
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Contato:
- Petter Svenberg, Dr. med., MD
- Número de telefone: +46812380808
- E-mail: petter.svenberg@regionstockholm.se
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Zurich, Suíça, 8032
- University Children's Hospital
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Contato:
- Jean-Pierre Bourquin, Dr. med., MD
- Número de telefone: +41 44 249 57 16
- E-mail: jean-pierre.bourquin@kispi.uzh.ch
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Prague, Tcheca, 150 00
- Fakultni nemocnice v Motole
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Contato:
- Lucie Šrámková, Dr. med., MD
- Número de telefone: +420224436400
- E-mail: lucie.sramkova@fnmotol.cz
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Istanbul, Turquia (Türkiye), 34752
- Acıbadem University
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Contato:
- Koray Yalçın, Dr. med., MD
- Número de telefone: +905363236449
- E-mail: koray.yalcin@acibadem.com
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Vienna, Áustria, 1090
- St. Anna Kinderspital GmbH
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Contato:
- Andishe Attarbaschi, Dr. med., MD
- Número de telefone: +431401709117
- E-mail: andishe.attarbaschi@ccri.at
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
Para todas as questões do estudo:
- Diagnóstico confirmado de LLA de células B precursoras em 1ª recaída
- Pacientes ≥ 1 ano e menos de 18 anos de idade no diagnóstico da LLA primária e menos de 21 anos de idade na data de inclusão no estudo
- Paciente inscrito num centro participante
- Consentimento informado (CI) por escrito
- Início do tratamento dentro do período do estudo
- Não participação noutros ensaios clínicos 30 dias antes da inscrição no estudo que interfiram com este protocolo, exceto ensaios para LLA primária
Específico para randomização de indução SR:
- Preenchimento dos critérios SR
- Envolvimento da medula óssea (≥ 5% ou ≥ 1% de blastos leucémicos confirmados por 2 métodos quantitativos)
- LLA CD22 positiva (>80% confirmado por citometria de fluxo)
- Sem história prévia de doença veno-oclusiva (VOD)/ síndrome de obstrução sinusoidal (SOS)
Específico para consolidação de resposta MRD pobre SR:
- Preenchimento dos critérios SR com envolvimento da medula óssea no diagnóstico de recaída
- M1/CR2 e MRD ≥ 10-4 após indução
- LLA CD19 positiva na recaída (>10%)
Específico para consolidação de resposta MRD boa SR:
- Preenchimento dos critérios SR com envolvimento da medula óssea no diagnóstico de recaída
- M1/CR2 e MRD < 10-4 após indução
- LLA CD19 positiva na recaída (>10%) Específico para braço de consolidação HR
- Preenchimento dos critérios HR ou VHR (no caso de não haver possibilidade de tratamento com células CAR T)
- M1/CR2 após terapia de indução
- LLA CD19 positiva na recaída (>10%)
Específico para braço IEM:
- Recaída extramedular comprovada por histologia ou citologia
- Sem envolvimento da medula óssea (M1 no diagnóstico de recaída) e MRD da medula óssea <1%
- LLA CD19 positiva na recaída (>10%)
Critérios de Exclusão:
- Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou excipientes dos IMP's ou dos fármacos SOC, exceto à PEG-asparaginase que pode ser substituída por Erwinase
- Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50% ou encurtamento fracionado < 25%, e/ou tratamento atual ou prévio para cardiomiopatia e/ou história de arritmias clinicamente significativas
- Gravidez ou teste de gravidez positivo em pacientes do sexo feminino (amostra de urina positiva para β-HCG > 10 U/l) no rastreio ou dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo
- Adolescentes e adultos sexualmente ativos que não estejam dispostos a usar método contracetivo altamente eficaz (índice de Pearl <1) até 12 meses após o fim da terapia antileucémica
- Mulheres não dispostas a evitar a amamentação até 12 meses após o fim da terapia antileucémica
- Recaída após HSCT alogénica
- Recaída após terapia com células T de recetor de antigénio quimérico (CAR-T)
- O protocolo completo ou partes essenciais são recusados pelo próprio paciente ou pelo respetivo tutor legal
- Oposição à participação no estudo por um paciente menor
- Pacientes numa relação de dependência ou subordinação com o investigador ou pessoal do local (ex. funcionários, familiares ou estudantes)
- Não é dado consentimento para guardar e propagar dados médicos pseudonimizados por razões de estudo
Pacientes com qualquer condição médica simultânea, anomalia laboratorial, tratamento concomitante ou comorbilidade que, na opinião clínica do investigador, iria
- comprometer a capacidade do paciente para receber ou tolerar inotuzumab ozogamicina e/ou blinatumomab de forma segura
- interferir significativamente com a avaliação da eficácia ou segurança do tratamento
- tornar improvável que o paciente derive benefício clínico da terapia do protocolo
- impedir a adesão aos procedimentos do estudo ou requisitos de seguimento
- Sujeitos não dispostos ou incapazes de cumprir os procedimentos do estudo
- Sujeitos legalmente detidos num instituto oficial
Específico para randomização de indução SR:
- VOD/SOS grave (grau 3 ou 4) prévia confirmada ou em curso
- Doença hepática grave em curso (ex., cirrose, hepatite ativa) não relacionada com a recaída atual de LLA ou medidas diagnósticas/terapêuticas atuais
- ALT > 2,5 x LSN (no diagnóstico de recaída antes do início da citorredução) e/ou bilirrubina > 1,5 x LSN
- Pacientes com intolerância à PEG-asparaginase e também à Erwinase são estratificados para o braço de inotuzumab
- Pacientes com expressão insuficiente de CD22 (< 80%) nos blastos leucémicos são atribuídos ao braço de quimioterapia de controlo
Específico para tratamento com blinatumomab:
- Patologia do SNC clinicamente relevante que requer tratamento (ex., epilepsia instável)
- Evidência de envolvimento atual do SNC (SNC 2, SNC 3) por LLA. Sujeitos com recaída no SNC no momento da recaída são elegíveis se o SNC for tratado com sucesso antes da inscrição
Doenças sistémicas e medicação concomitante permitidas
- Pacientes com Síndrome de Down (SD) podem ser incluídos como população separada e descritiva, não participando nas questões do estudo. Aqueles com envolvimento da MO recebem inotuzumab ozogamicina para indução sem randomização. Pacientes HR e pacientes SR com resposta MRD pobre serão alocados para indicação de allo-HSCT, ou no caso de terapia com células CAR-T dirigidas a CD19 fora do protocolo como abordagem de tratamento individualizada. Pacientes com resposta MRD boa receberão a terapia de consolidação e manutenção SR. Aqueles com perfil IEM serão tratados de acordo com o estrato IEM. Pacientes que não expressam suficientemente CD22 e/ou CD19 receberão a respetiva estratégia de quimioterapia.
- Pacientes com LLA BCP BCR::ABL positiva (Ph+) ou tipo BCR::ABL (tipo Ph) com opção de tratamento TKI podem ser incluídos como população separada e descritiva, não participando nas questões do estudo. Aqueles com envolvimento da MO recebem inotuzumab ozogamicina mais TKI (escolha do investigador) sem randomização para indução seguida de HC1 e blinatumomab mais TKI seguida de allo-HSCT. Aqueles com perfil IEM serão tratados de acordo com o estrato IEM mais TKI. Pacientes que não expressam suficientemente CD22 e/ou CD19 receberão a respetiva estratégia de quimioterapia.
- Pacientes com doenças sistémicas como fibrose quística ou diabetes podem ser elegíveis para inscrição neste estudo apenas se presumivelmente tolerarem o tratamento do protocolo e reduções de dose primárias não forem necessárias.
- Qualquer tipo de medicação concomitante dada por razões médicas é permitida. Incompatibilidades e interações medicamentosas com as medicações do estudo estão listadas no apêndice. Em caso de interações adversas esperadas, terapias concomitantes devem ser alteradas para agentes alternativos menos problemáticos se possível
Medicação proibida
- Terapia antileucémica diferente da programada no protocolo (exceto pré-fase citoredutora com dexametasona)
- Fármacos investigacionais diferentes dos programados no protocolo
- Vacinas vivas atenuadas que são estritamente proibidas durante e até 6 meses após o fim da quimioterapia ou 18 meses após allo-HSCT
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador Ativo: Indução de SR
estudo prospetivo, randomizado 1:1, de fase II/III aberto comparando o braço AI (ALLR3-MITOX) versus o braço BI (InO).
A randomização é estratificada de acordo com o grupo de tratamento de primeira linha (BFM, AIEOP, ALLTogether, outro) e a localização da recidiva (BM+SNC, outro)
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Conjugado Anticorpo-Fármaco (Inotuzumab)
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Boa resposta ao SR MRD, consolidação
ensaio de braço único com 3 ciclos de blinatumomab, o 1.º substituindo o elemento de quimioterapia de consolidação SCB2, o 2.º adicionado após o elemento de quimioterapia de consolidação SCB3, e o 3.º adicionado após o elemento de consolidação SCB4 e 8 semanas de terapia de manutenção convencional, seguido pela aplicação de terapia de manutenção convencional sem pulsos de quimioterapia de reindução até à semana 132, em comparação com controlos históricos (braço de indução IntReALL BCP 2020 SR SOC comparado com o braço B do IntReALL SR 2010 sem epratuzumab)
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Bispecific t-cell enganger BiTE
Outros nomes:
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Comparador Ativo: HR com CR2, consolidação
estudo de braço único com HC1 e 1 ciclo de blinatumomab seguido de allo-HSCT comparado com controlos históricos
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Bispecific t-cell enganger BiTE
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Manifestações extramedulares isoladas
ensaio de braço único com o protocolo IntReALL SR 2010 Braço A (ALL-REZ BFM 2002) incluindo blinatumomab substituindo o elemento de quimioterapia SCA3 comparado com controlos históricos.
Os pacientes SR receberão consolidação convencional adicional, irradiação local e manutenção, os pacientes HR receberão allo-HSCT após blinatumomab
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Bispecific t-cell enganger BiTE
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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EFS de indução de SR
Prazo: Desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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período de sobrevivência até evento de endpoint relevante (não resposta, morte em remissão, recaída, neoplasia secundária) ou até ao final do acompanhamento
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Desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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SR-MRD resposta boa consolidação SLV
Prazo: Desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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período de sobrevivência após obtenção de remissão até evento relevante do ponto final (morte em remissão, recidiva, neoplasia secundária) ou até ao fim do acompanhamento
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Desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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HR com consolidação CR2 DSF
Prazo: Desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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período de sobrevivência após a obtenção de remissão completa até ao evento relevante do endpoint (morte em remissão, recidiva, neoplasia secundária) ou até ao final do seguimento
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Desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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Manifestações extramedulares isoladas: EFS
Prazo: Desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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período de sobrevivência até ao evento final relevante (não resposta, morte em remissão, recidiva, neoplasia secundária) ou até ao final do seguimento
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Desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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SR indução: Farmacocinética Inotuzumab
Prazo: desde a inscrição até ao dia 28
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área cumulativa sob a curva de concentração-tempo (AUC)
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desde a inscrição até ao dia 28
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Manifestações extramedulares isoladas: EFS
Prazo: Desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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período de sobrevivência até ao evento final relevante (não resposta, morte em remissão, recidiva, neoplasia secundária) ou até ao final do seguimento
|
Desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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Indução de SR: MRD
Prazo: Dia 28 da indução
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Taxa de negatividade de doença residual mínima após indução quantificada por técnicas de citometria de fluxo e/ou PCR
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Dia 28 da indução
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SR-MRD resposta boa consolidação: OS
Prazo: Desde a inscrição até 2 anos após o término do tratamento
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período de sobrevivência até à morte ou até ao final do acompanhamento
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Desde a inscrição até 2 anos após o término do tratamento
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Indução de remissão completa: TCH alogénico
Prazo: semana 14 a 20 após a inscrição
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Proporção de doentes que necessitam de alotransplante de células estaminais hematopoiéticas
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semana 14 a 20 após a inscrição
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Indução de SR: SO
Prazo: desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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período de sobrevivência até à morte ou até ao fim do acompanhamento
|
desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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Indução de SR: Toxicidade
Prazo: desde a inscrição até ao fim da terapia do protocolo
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Toxicidade (avaliada por graus CTCAE e relatórios de EAG)
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desde a inscrição até ao fim da terapia do protocolo
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SR indução: células CD19 positivas
Prazo: 9ª semana após inscrição
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Taxa de doentes com células positivas para CD19 após SCB1 antes do Blinatumomab
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9ª semana após inscrição
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Consolidação da boa resposta SR-MRD: Toxicidade
Prazo: desde a inscrição até ao fim do tratamento (semana 132)
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Toxicidade (quantificada através de graus CTCAE e relatórios de EAG)
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desde a inscrição até ao fim do tratamento (semana 132)
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Manifestações extramedulares isoladas: SO
Prazo: desde a inscrição até 2 anos após o término do tratamento
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período de sobrevivência até à morte ou até ao fim do acompanhamento
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desde a inscrição até 2 anos após o término do tratamento
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Manifestações extramedulares isoladas: SL por MRD
Prazo: desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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período de sobrevivência após a obtenção de remissão completa até ao evento relevante do endpoint (morte em remissão, recidiva, neoplasia secundária) ou até ao final do seguimento pelo médico após indução (corte 10-4)
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desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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HR com consolidação CR2: SO
Prazo: desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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período de sobrevivência até à morte ou até ao fim do acompanhamento
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desde a inscrição até 2 anos após o fim do tratamento
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HR com consolidação CR2: Toxicidade
Prazo: desde a inscrição até ao fim do tratamento (dia 100 após o transplante de células estaminais hematopoiéticas)
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Toxicidade (avaliada por graus CTCAE e relatórios de EAG)
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desde a inscrição até ao fim do tratamento (dia 100 após o transplante de células estaminais hematopoiéticas)
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HR com consolidação CR2: MRD
Prazo: semana 13 após a inscrição
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Taxas de negatividade de MRD antes do allo-HSCT quantificadas por técnicas de citometria de fluxo e/ou PCR
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semana 13 após a inscrição
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HR com consolidação CR2: allo-HSCT
Prazo: semana 14 após inscrição
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taxas de allo-HSCT
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semana 14 após inscrição
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Farmacocinética do Inotuzumab
Prazo: desde a inscrição até ao final da indução (dia 28), antes e 1 hora após o início da infusão de inotuzumab
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Concentrações máxima e residual de inotuzumab
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desde a inscrição até ao final da indução (dia 28), antes e 1 hora após o início da infusão de inotuzumab
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Relação de resposta à exposição PK do Inotuzumab
Prazo: desde a inscrição até ao final da indução (dia 28)
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Taxas de negatividade de CR e MRD por AUC de inotuzumab
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desde a inscrição até ao final da indução (dia 28)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Arend Elisabeth von Stackelberg, Dr. med., MD, Charité - Universitätsmedizin
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Locatelli F, Zugmaier G, Rizzari C, Morris JD, Gruhn B, Klingebiel T, Parasole R, Linderkamp C, Flotho C, Petit A, Micalizzi C, Mergen N, Mohammad A, Kormany WN, Eckert C, Moricke A, Sartor M, Hrusak O, Peters C, Saha V, Vinti L, von Stackelberg A. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):843-854. doi: 10.1001/jama.2021.0987.
- von Stackelberg A, Locatelli F, Zugmaier G, Handgretinger R, Trippett TM, Rizzari C, Bader P, O'Brien MM, Brethon B, Bhojwani D, Schlegel PG, Borkhardt A, Rheingold SR, Cooper TM, Zwaan CM, Barnette P, Messina C, Michel G, DuBois SG, Hu K, Zhu M, Whitlock JA, Gore L. Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2016 Dec 20;34(36):4381-4389. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3301. Epub 2016 Oct 31.
- Jabbour E, Short NJ, Jain N, Huang X, Montalban-Bravo G, Banerjee P, Rezvani K, Jiang X, Kim KH, Kanagal-Shamanna R, Khoury JD, Patel K, Kadia TM, Daver N, Chien K, Alvarado Y, Garcia-Manero G, Issa GC, Haddad FG, Kwari M, Thankachan J, Delumpa R, Macaron W, Garris R, Konopleva M, Ravandi F, Kantarjian H. Ponatinib and blinatumomab for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a US, single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2023 Jan;10(1):e24-e34. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00319-2. Epub 2022 Nov 16.
- Foa R, Bassan R, Elia L, Piciocchi A, Soddu S, Messina M, Ferrara F, Lunghi M, Mule A, Bonifacio M, Fracchiolla N, Salutari P, Fazi P, Guarini A, Rambaldi A, Chiaretti S. Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL. J Clin Oncol. 2024 Mar 10;42(8):881-885. doi: 10.1200/JCO.23.01075. Epub 2023 Dec 21.
- Brown PA, Ji L, Xu X, Devidas M, Hogan LE, Borowitz MJ, Raetz EA, Zugmaier G, Sharon E, Bernhardt MB, Terezakis SA, Gore L, Whitlock JA, Pulsipher MA, Hunger SP, Loh ML. Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Disease-Free Survival in Children, Adolescents, and Young Adults With First Relapse of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):833-842. doi: 10.1001/jama.2021.0669.
- Eckert C, Parker C, Moorman AV, Irving JA, Kirschner-Schwabe R, Groeneveld-Krentz S, Revesz T, Hoogerbrugge P, Hancock J, Sutton R, Henze G, Chen-Santel C, Attarbaschi A, Bourquin JP, Sramkova L, Zimmermann M, Krishnan S, von Stackelberg A, Saha V. Risk factors and outcomes in children with high-risk B-cell precursor and T-cell relapsed acute lymphoblastic leukaemia: combined analysis of ALLR3 and ALL-REZ BFM 2002 clinical trials. Eur J Cancer. 2021 Jul;151:175-189. doi: 10.1016/j.ejca.2021.03.034. Epub 2021 May 16.
- Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, von Stackelberg A, Barth A, zur Stadt U, Schrauder A, Trka J, Gaspar N, Seeger K, Henze G, Cave H, Eckert C; Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia: a more precise definition of "isolated" and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Blood. 2007 Dec 1;110(12):4022-9. doi: 10.1182/blood-2007-04-082040. Epub 2007 Aug 24.
- Eckert C, Henze G, Seeger K, Hagedorn N, Mann G, Panzer-Grumayer R, Peters C, Klingebiel T, Borkhardt A, Schrappe M, Schrauder A, Escherich G, Sramkova L, Niggli F, Hitzler J, von Stackelberg A. Use of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate-risk group. J Clin Oncol. 2013 Jul 20;31(21):2736-42. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5680. Epub 2013 Jun 17.
- Bader P, Kreyenberg H, von Stackelberg A, Eckert C, Salzmann-Manrique E, Meisel R, Poetschger U, Stachel D, Schrappe M, Alten J, Schrauder A, Schulz A, Lang P, Muller I, Albert MH, Willasch AM, Klingebiel TE, Peters C. Monitoring of minimal residual disease after allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia allows for the identification of impending relapse: results of the ALL-BFM-SCT 2003 trial. J Clin Oncol. 2015 Apr 10;33(11):1275-84. doi: 10.1200/JCO.2014.58.4631. Epub 2015 Jan 20.
- Lissat A, van Schewick C, Steffen IG, Arakawa A, Bourquin JP, Burkhardt B, Henze G, Mann G, Peters C, Sramkova L, Eckert C, von Stackelberg A, Chen-Santel C. Other (Non-CNS/Testicular) Extramedullary Localizations of Childhood Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoblastic Lymphoma-A Report from the ALL-REZ Study Group. J Clin Med. 2021 Nov 14;10(22):5292. doi: 10.3390/jcm10225292.
- Buchmann S, Schrappe M, Baruchel A, Biondi A, Borowitz M, Campbell M, Cario G, Cazzaniga G, Escherich G, Harrison CJ, Heyman M, Hunger SP, Kiss C, Liu HC, Locatelli F, Loh ML, Manabe A, Mann G, Pieters R, Pui CH, Rives S, Schmiegelow K, Silverman LB, Stary J, Vora A, Brown P. Remission, treatment failure, and relapse in pediatric ALL: an international consensus of the Ponte-di-Legno Consortium. Blood. 2022 Mar 24;139(12):1785-1793. doi: 10.1182/blood.2021012328.
- Brivio E, Locatelli F, Lopez-Yurda M, Malone A, Diaz-de-Heredia C, Bielorai B, Rossig C, van der Velden VHJ, Ammerlaan ACJ, Thano A, van der Sluis IM, den Boer ML, Chen Y, Sleight B, Brethon B, Nysom K, Sramkova L, Ora I, Vinti L, Chen-Santel C, Zwaan CM. A phase 1 study of inotuzumab ozogamicin in pediatric relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ITCC-059 study). Blood. 2021 Mar 25;137(12):1582-1590. doi: 10.1182/blood.2020007848.
- Wu JH, Pennesi E, Bautista F, Garrett M, Fukuhara K, Brivio E, Ammerlaan ACJ, Locatelli F, van der Sluis IM, Rossig C, Chen-Santel C, Bielorai B, Petit A, Stary J, Diaz-de-Heredia C, Rives S, O'Marcaigh A, Rizzari C, Engstler G, Nysom K, Rubio-San-Simon A, Bruno B, Bertrand Y, Brethon B, Rialland F, Plat G, Dirksen U, Sramkova L, Zwaan CM, Huitema ADR. Population Pharmacokinetics of Inotuzumab Ozogamicin in Pediatric Relapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of Study ITCC-059. Clin Pharmacokinet. 2024 Jul;63(7):981-997. doi: 10.1007/s40262-024-01386-z. Epub 2024 Jun 22.
- Stock W, Martinelli G, Stelljes M, DeAngelo DJ, Gokbuget N, Advani AS, O'Brien S, Liedtke M, Merchant AA, Cassaday RD, Wang T, Zhang H, Vandendries E, Jabbour E, Marks DI, Kantarjian HM. Efficacy of inotuzumab ozogamicin in patients with Philadelphia chromosome-positive relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2021 Mar 15;127(6):905-913. doi: 10.1002/cncr.33321. Epub 2020 Nov 24.
- Pennesi E, Michels N, Brivio E, van der Velden VHJ, Jiang Y, Thano A, Ammerlaan AJC, Boer JM, Beverloo HB, Sleight B, Chen Y, Vormoor-Burger B, Rives S, Bielorai B, Rossig C, Petit A, Rizzari C, Engstler G, Stary J, Bautista Sirvent FJ, Chen-Santel C, Bruno B, Bertrand Y, Rialland F, Plat G, Reinhardt D, Vinti L, Von Stackelberg A, Locatelli F, Zwaan CM. Inotuzumab ozogamicin as single agent in pediatric patients with relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia: results from a phase II trial. Leukemia. 2022 Jun;36(6):1516-1524. doi: 10.1038/s41375-022-01576-3. Epub 2022 Apr 25.
- Rabik CA, Wang S, Chadda R, Przepiorka D, Vallejo J, Jiang X, Theoret MR, de Claro RA. FDA Approval Summary: Blinatumomab for the Treatment of B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in the Consolidation Phase of Multiphase Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2025 Oct 15;31(20):4230-4238. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-1034.
- Mejstrikova E, Klinger M, Markovic A, Zugmaier G, Locatelli F. CD19 expression in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia pre- and post-treatment with blinatumomab. Pediatr Blood Cancer. 2021 Dec;68(12):e29323. doi: 10.1002/pbc.29323. Epub 2021 Sep 14.
- Kantarjian H, Haddad FG, Jain N, Sasaki K, Short NJ, Loghavi S, Kanagal-Shamanna R, Jorgensen J, Khouri I, Kebriaei P, Alvarado Y, Kadia T, Paul S, Garcia-Manero G, Dabaja B, Yilmaz M, Jacob J, Garris R, O'Brien S, Ravandi F, Jabbour E. Results of salvage therapy with mini-hyper-CVD and inotuzumab ozogamicin with or without blinatumomab in pre-B acute lymphoblastic leukemia. J Hematol Oncol. 2023 May 2;16(1):44. doi: 10.1186/s13045-023-01444-2.
Links úteis
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Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
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Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias
- Doenças do sistema imunológico
- Infecções
- Doenças Virais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Infecções por vírus de DNA
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma Não-Hodgkin
- Linfoma de Células B
- Linfoma
- Infecções pelo vírus Epstein-Barr
- Infecções Herpesviridae
- Infecções por Vírus Tumorais
- Doenças hemic e linfáticas
- Linfoma de Burkitt
- Aminoácidos, peptídeos e proteínas
- Proteínas
- Carboidratos
- Glicosídeos
- Anticorpos, monoclonais, humanizados
- Anticorpos, monoclonais
- Anticorpos
- Imunoglobulinas
- Imunoproteínas
- Proteínas sanguíneas
- Globulinas de soro
- Globulins
- Aminoglicosídeos
- Calicheamicins
- Inotuzumabe Ozogamicina
- blinatumomab
Outros números de identificação do estudo
- IntReALL BCP 2020
- 2023-509392-17-00 (Ctis)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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