A gyermekkori relabált prekurzor B-sejtes ALL 2020 nemzetközi kezelési vizsgálata (IntReALL BCP 2020)
Nemzetközi Tanulmány a Gyermekkori Recidív Precursor B-Sejtes ALL 2020 Kezelésére: A Nemzetközi BFM Tanulmányi Csoport Rezisztens Betegség Bizottsága által Végzett Randomizált III. Fázisú Tanulmány
Az IntReALL BCP 2020 tanulmány célja, hogy áttekintse az inotuzumabmal végzett kemóimmunoterápia és a blinatumomabbal végzett immunoterápia legújabb fejleményeit és eredményeit, valamint hogy növelje a ígéretes új immunoterápiás gyógyszerek használatát a toxikus szabványos kezelési (SOC) kemoterápiás elemek helyettesítéseként.
Az IntReALL BCP 2020 tanulmány potenciálisan javíthatja a CR és EFS arányokat minden SR és HR csoportban, valamint az IEM visszatéréssel küzdő betegeknél, a toxikus kemoterápia helyettesítésével célzott, kevésbé toxikus immunoterápiás stratégiákkal, és ezeket az új megközelítéseket a jövőben a relabált BCP ALL-al küzdő gyermekek szabványos kezelésévé (SOC) teheti.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Bár az akut limfoblasztikus leukémia (ALL) gyermekek túlélési aránya jelentősen javult az elmúlt évtizedekben, a visszaeső ALL továbbra is a rákos gyermekek halálozásának egyik vezető oka. A visszaeső ALL-es betegek prognosztikai tényezői közé tartozik az első remisszió időtartama, a rosszindulatú klón immunofenotípusa, a visszaesés helye, a molekuláris válasz az indukciós terápiára (azaz minimális/mérhető maradékbetegség, MRD) és a nagyon magas kockázatú genetikai jellemzők. A visszaeső ALL-es betegek prognózisa jelentősen javult intenzív többgyógyszeres kemoterápiával és allogén hematopoetikus őssejt-transzplantációval (allo-HSCT) a betegek többségében, azonban ez akut és hosszú távú toxicitással járt, beleértve a korai és késői kezeléshez kapcsolódó halálozásokat. A prekurzor B-sejtes (BCP) ALL-es, standard kockázatúként (SR) besorolt betegek, akiknél késői izolált csontvelő (BM) vagy extramedulláris (EM) betegséggel kombinált visszaesés történt, és nincsenek magas kockázatú genetikai jellemzőik, magas remissziós arányokat (> 95%) és kedvező eseménymentes túlélési (EFS) arányokat (65%) érnek el hagyományos konszolidációs és karbantartó kemoterápiával, ha az indukciós terápia után a leukémia az MRD szint alá csökkenthető 10-3 vagy 10-4 szintre, az indukciós rezsimtől függően. Az SR betegek körülbelül 50%-a gyenge MRD választ mutat a hagyományos kemoterápiás indukció után, és intenzívebb konszolidációra van szükségük allo-HSCT-vel teljes testi besugárzással, hogy az EFS arányok elérjék azokét az SR betegekével, akik jó MRD választ mutatnak. A korai BM/EM visszaeséssel rendelkező, magas kockázatúként (HR) besorolt betegek továbbra is alacsony, körülbelül 65-75%-os teljes remissziós (CR) arányokat mutatnak szabványos indukciós terápián történő kezeléskor, és magas a későbbi visszaesés aránya. Következésképpen ezeknek a betegeknek mind allo-HSCT-re van szükségük a második remisszió konszolidálására. Az izolált extramedulláris visszaeséssel (IEM) rendelkező betegek jobb kimenetelűek voltak az ALL-REZ BFM alapú, CNS-re irányuló indukciós/konszolidációs kemoterápiával összehasonlítva a hagyományos, az ALL-R3 indukcióval történő kezeléssel. A nagyon magas kockázatú (VHR) genetikai jellemzőkkel (KMT2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF átrendeződések, alacsony hipodiploidia/majdnem haploidia, TP53 változások) és/vagy nagyon korai visszaesésekkel (azaz azok, amelyek a kezdeti diagnózistól számított 18 hónapon belül történnek) rendelkező betegek korlátozott haszonhoz jutnak a hagyományos kemoterápiából, majd allo-HSCT-ből, mivel EFS arányaik 20% alattiak voltak.
Az SR és HR betegek esetében szükség van a toxikus indukciós/konszolidációs kemoterápia helyettesítésére célzott, kevésbé toxikus gyógyszerekkel, valamint az indukció utáni MRD negatív remissziók arányának javítására. Az SR betegeknél az indukció utáni MRD csökkentése kevesebb beteg indikálhat allo-HSCT-re, egy olyan kezelést, amely – bár hatékony – jelentős hosszú távú következményekkel jár. Az SR betegek esetében orvosi szükség van a toxikus konszolidációs és karbantartó kemoterápia csökkentésére célzott, kevésbé toxikus és potenciálisan hatékonyabb kezeléssel. A CD3/19 irányított bispecifikus monoklonális antitest, a blinatumomab jobb hatékonyságot és kevesebb toxicitást mutatott a hagyományos konszolidációs kemoterápiához képest randomizált vizsgálatokban visszaeső B-sejt prekurzor (BCP) ALL-es gyermekeknél, extramedulláris érintettséggel és anélkül. A blinatumomab fölénye HR betegeknél HSCT előtt mutatkozott egy európai randomizált vizsgálatban, valamint HR/IR betegeknél HSCT előtt és SR betegeknél jó MRD válasszal egy a Gyermekonkológiai Csoport által végzett randomizált vizsgálatban. Az SR betegeknél jó MRD válasszal összesen 3 blinatumomab kurzust alkalmaztak, részben a konszolidációs kemoterápia helyettesítésére, részben a szabványos terápia kiegészítésére. Így a blinatumomab az ezen indikációban a korai konszolidáció legjobb szabványos kezelésének (SOC) tekinthető. A blinatumomab jelenleg subcután alkalmazásra fejlesztik. Ezt a formulációt 2025 végén tervezik fázis I/II vizsgálatokban tesztelni BCP ALL-es gyermekeknél. Innovatív, hatékonyabb terápiák, például CD19 célzó CAR T-sejtek, sürgősen szükségesek a VHR betegek számára, mivel a hagyományos terápiák, beleértve az allo-HSCT-t is, gyenge eredményekhez vezettek.
Az inotuzumab ozogamicin (InO) egy CD22 irányított humanizált monoklonális antitest, amely a kalicheamicin toxinhoz kapcsolódik, és az antitest-gyógyszer konjugátumok (ADC) osztályába tartozik. A CD22 szinte minden BCP-ALL-on kifejeződik. Antigénkötés után az InO internalizálódik, és a toxin felszabadul, DNS károsodást okozva és apoptózist indukálva. Az InO magas MRD negatív remissziós arányokat mutatott az SOC-hoz képest felnőtt és gyermek visszaeső/refracter BCP ALL-es betegeknél, és biztonságos és hatékony dózist azonosítottak egy gyermek fázis I/II vizsgálatban.
A IntReALL BCP 2020 vizsgálat célja ezen legújabb fejlesztések és megállapítások integrálása, valamint az ígéretes új immunterápiás gyógyszerek használatának növelése a toxikus SOC kemoterápiás elemek helyettesítésével. Az SR betegek csontvelő visszaeséssel véletlenszerűen kapják az SOC indukciós ALLR3-t Mitoxantronnal vagy InO monoterápiát. Indukció után kapnak egy 1. konszolidációs kemoterápiás elemet (SCB1). A jó MRD válasszal (< 10-4) rendelkező betegek 3 blinatumomab kurzust kapnak a konszolidációs és karbantartó terápia során, az első a konszolidációs kemoterápiás elem, SCB2 helyettesítésére, a második a 3. konszolidációs kemoterápiás elem, SCB3 után adagolva, a harmadik pedig a 4. konszolidációs elem, SCB4 és 8 hét hagyományos karbantartó terápia után adagolva, amely – eltérően az IntReALL 2010 vizsgálattól – nem tartalmaz vinkrisztin/dexametazon impulzusokat. A gyenge MRD válasszal rendelkező SR betegek SCB1-et és egy blinatumomab kurzust kapnak, majd allo-HSCT-t. A vizsgálat során tervezik a protokoll módosítását, hogy a blinatumomab formulációját intravénásról subcutánra változtassák, amint az utóbbi elérhetővé válik.
A HR betegek csontvelő visszaeséssel egy ipar által támogatott indukciós ablakvizsgálatba kerülnek be, és csak a konszolidáció miatt csatlakoznak a tudományos IntReALL BCP 2020 vizsgálathoz, mivel minden HR beteg indikált allo-HSCT-re. A HR betegek CR2-ben indukció után egy konszolidációs kemoterápiás kurzust (HC1), egy blinatumomab kurzust, mint a legújabban megállapított SOC, majd allo-HSCT-t kapnak. Míg az európai Blina-215 vizsgálatban (randomizált blinatumomab versus HC3) 2 HC1 és HC2 kurzust adtak szabványos korai konszolidációként, a COG vizsgálatban (AALL1331) a teljes konszolidációs kemoterápiát blinatumomab váltotta fel. Egy szabványos kemoterápiás konszolidációs HC1 kurzus kivitelezhető kompromisszumnak tekinthető, és időt biztosít B-sejt regenerációra InO után, mint előfeltétel a T-sejt proliferációhoz a blinatumomab konszolidációs kurzus során.
Az IEM-es betegek az IntReALL SR2010 A ág alapját kapják, ahol a blinatumomab helyettesíti a kemoterápiás SCA3 elemet, mint híd allo-HSCT-hez a korai visszaesőknél, vagy további konszolidációs terápiához a késői visszaesőknél.
A IntReALL BCP 2020 vizsgálatban vizsgált hipotézisek a következők:
- Az SR betegek EFS valószínűsége javul az InO ágon, magasabb CR arányokhoz, jobb MRD válaszhoz és kevesebb allo-HSCT igénylő beteghez vezetve a szabványos indukciós kemoterápiához, az ALL R3-hoz képest egy prospektív randomizált vizsgálatban.
- Az SR betegek jó MRD válasszal jobb DFS valószínűséggel rendelkeznek 3 blinatumomab kurzus mellett, az első a konszolidációs kemoterápiás elem, SCB2 helyettesítésére, a második a konszolidációs kemoterápiás elem, SCB3 után adagolva, a harmadik pedig a konszolidációs elem, SCB4 és 8 hét hagyományos karbantartó terápia után adagolva, majd karbantartó terápiával a 132. hétig, vinkrisztin/dexametazon impulzusok nélkül alkalmazva, a történelmi kontrollokhoz képest. A subcután adott blinatumomab tervezetten vizsgálható lesz az IV vizsgálat betöltésének befejezése után a vizsgálat tervezett módosításán belül.
- A HR betegek CR2-ben indukció után nem alacsonyabb DFS-t mutatnak HC1 és blinatumomab mellett a történelmi kontrollokhoz képest HC1, HC2 és blinatumomab mellett.
- Az IEM visszaeséssel rendelkező betegek EFS valószínűsége javul, és a toxicitás csökken blinatumomab mellett, mint késői konszolidációs elem, a történelmi kontrollokhoz (ALL-REZ BFM 2002) képest.
A IntReALL BCP 2020 vizsgálat potenciálisan javíthatja a CR és EFS arányokat minden SR és HR csoportban, valamint az IEM visszaesésű betegeknél, a toxikus kemoterápia helyettesítésével célzott, kevésbé toxikus immunterápiás stratégiákkal, és ezeket az új megközelítéseket a jövőben SOC-ként állíthatja be visszaeső BCP ALL-es gyermekeknél. Ezenkívül a IntReALL BCP 2020 vizsgálat célja az SR betegek arányának csökkentése, akiknek allograftra van szükségük a konszolidációs terápiához.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 3. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: Adriane E Napp, Dr. rer. medic, MSc
- Telefonszám: +17654426233
- E-mail: adriane.napp@charite.de
Tanulmányi helyek
-
-
-
Vienna, Ausztria, 1090
- St. Anna Kinderspital GmbH
-
Kapcsolatba lépni:
- Andishe Attarbaschi, Dr. med., MD
- Telefonszám: +431401709117
- E-mail: andishe.attarbaschi@ccri.at
-
-
-
-
-
Ghent, Belgium, B-9000
- Ghent University Hospital
-
Kapcsolatba lépni:
- Barbara De Moerloose, Dr. med., MD
-
-
-
-
-
Prague, Csehország, 150 00
- Fakultni nemocnice v Motole
-
Kapcsolatba lépni:
- Lucie Šrámková, Dr. med., MD
- Telefonszám: +420224436400
- E-mail: lucie.sramkova@fnmotol.cz
-
-
-
-
-
Copenhagen, Dánia, 2100
- Rigshospitalet
-
Kapcsolatba lépni:
- Bodil Als-Nielsen, Dr. med., MD
- Telefonszám: +45 35451898
- E-mail: bodil.elise.thorhauge.als-nielsen@regionh.dk
-
-
-
-
-
Helsinki, Finnország, FIN-00290
- HUS Helsinki University Hospital
-
Kapcsolatba lépni:
- Samppa Ryhänen, Dr. med, MD
- Telefonszám: +358504270942
- E-mail: samppa.ryhanen@hus.fi
-
-
-
-
-
Nice, Franciaország, 06202
- CHU de NICE, Hôpital L'ARCHET
-
Kapcsolatba lépni:
- Pierre Rohrlich, Dr. med., MD
- Telefonszám: +33492036377
- E-mail: rohrlich.ps@chu-nice.fr
-
-
-
-
-
Utrecht, Hollandia, 3584 CS
- Prinses Maxima Centrum
-
Kapcsolatba lépni:
- Janine Stutterheim, Dr. med., MD
- Telefonszám: +31889727272
- E-mail: J.Stutterheim@prinsesmaximacentrum.nl
-
-
-
-
-
Tel Aviv, Izrael, 64239
- Tel Aviv Sourasky Medical Centre Dana-Dwek Children's Hospital
-
Kapcsolatba lépni:
- Ronit Elhasid, Dr. med., MD
- Telefonszám: +972-52-4266464
- E-mail: ronite@tlvmc.gov.il
-
-
-
-
-
Wroclaw, Lengyelország, 50 354
- University Wroclaw
-
Kapcsolatba lépni:
- Monika Mielcarek, Dr. med., MD
- Telefonszám: +48 71 733 28 31
- E-mail: monika.mielcarek@umw.edu.pl
-
-
-
-
-
Budapest, Magyarország, 1094
- Semmelweis University
-
Kapcsolatba lépni:
- Dániel Erdély, Dr. med., MD
- Telefonszám: 52861 +36 1 215 1380
- E-mail: erdelyi.daniel@semmelweis.hu
-
-
-
-
-
Berlin, Németország
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
-
Kapcsolatba lépni:
- Arend E von Stackelberg, Dr. med., MD
- Telefonszám: +4930450666833
- E-mail: adriane.napp@charite.de
-
-
-
-
-
Rome, Olaszország, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
-
Kapcsolatba lépni:
- Franco Locatelli, Dr. med., MD
-
-
-
-
-
Lisbon, Portugália, 1099-023
- Instituto Portugues de Oncologia de Lisboa
-
Kapcsolatba lépni:
- Joaquin Duarte, Dr. med., MD
- Telefonszám: +351 217229892
- E-mail: jduarte@ipolisboa.min-saude.pt
-
-
-
-
-
Bucharest, Románia
- Fundeni Clinical Institute, Pediatric Clinic Fundeni
-
Kapcsolatba lépni:
- Anca Colita, Dr. med., MD
- Telefonszám: +40722207268
- E-mail: anca.colita@umfcd.ro
-
-
-
-
-
Murcia, Spanyolország, 30120
- University Clinical Hospital Virgen de la Arrixaca
-
Kapcsolatba lépni:
- José Luís Fuster Soler, Dr. med., MD
- Telefonszám: +34968369500
- E-mail: aaaaa@gmail.com
-
-
-
-
-
Zurich, Svájc, 8032
- University Children's Hospital
-
Kapcsolatba lépni:
- Jean-Pierre Bourquin, Dr. med., MD
- Telefonszám: +41 44 249 57 16
- E-mail: jean-pierre.bourquin@kispi.uzh.ch
-
-
-
-
-
Solna, Svédország, 171 64
- Karolinska University Hospital
-
Kapcsolatba lépni:
- Petter Svenberg, Dr. med., MD
- Telefonszám: +46812380808
- E-mail: petter.svenberg@regionstockholm.se
-
-
-
-
-
Bratislava, Szlovákia, 833 40
- Univerzity Komenského a Národného
-
Kapcsolatba lépni:
- Alexandra Kolenová, Dr. med., MD
- Telefonszám: +421 (0)2 59371 230
- E-mail: alexandra.kolenova@nudch.eu
-
-
-
-
-
Ljubljana, Szlovénia, 1000
- University Medical Centre Ljubljana
-
Kapcsolatba lépni:
- Marko Kavčič, Dr. med., MD
- Telefonszám: +386 1 522 34 26
- E-mail: marko.kavcic@kclj.si
-
-
-
-
-
Istanbul, Törökország (Türkiye), 34752
- Acıbadem University
-
Kapcsolatba lépni:
- Koray Yalçın, Dr. med., MD
- Telefonszám: +905363236449
- E-mail: koray.yalcin@acibadem.com
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Gyermek
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
Az összes vizsgálati kérdés esetén:
- 1. relapszusban lévő B-sejtes prekurzor ALL megerősített diagnózisa
- A diagnózis idején ≥ 1 éves és 18 év alatti, a vizsgálatba történő bevonás időpontjában pedig 21 év alatti betegek
- A beteg egy részt vevő központban be van iratkozva
- Írásbeli tájékoztatott beleegyezés (IC)
- A kezelés megkezdése a vizsgálati időszakba esik
- Nincs részvétel más klinikai vizsgálatokban a vizsgálatba történő beiratkozást megelőző 30 napban, amelyek összeegyeztethetetlenek ezzel a protokollal, kivéve a primer ALL vizsgálatokat
Az SR indukciós randomizációra vonatkozóan:
- Az SR kritériumoknak való megfelelés
- Csontvelő érintettség (≥ 5% vagy ≥ 1% leukémiás blaszt, amelyet 2 kvantitatív módszer igazol)
- CD22 pozitív ALL (>80%, amelyet flow-citometriával igazolnak)
- Nincs korábbi anamnézisben venookluzív betegség (VOD)/ sinusoidális obstrukciós szindróma (SOS)
Az SR MRD rossz válaszú konszolidációra vonatkozóan:
- Az SR kritériumoknak való megfelelés csontvelő érintettséggel a relapszus diagnózisakor
- M1/CR2 és MRD ≥ 10-4 az indukció után
- CD19 pozitív ALL a relapszusban (>10%)
Az SR MRD jó válaszú konszolidációra vonatkozóan:
- Az SR kritériumoknak való megfelelés csontvelő érintettséggel a relapszus diagnózisakor
- M1/CR2 és MRD < 10-4 az indukció után
- CD19 pozitív ALL a relapszusban (>10%) Az HR konszolidációs ágra vonatkozóan
- Az HR vagy VHR (abban az esetben, ha nincs lehetőség CAR T-sejtes kezelésre) kritériumoknak való megfelelés
- M1/CR2 az indukciós terápia után
- CD19 pozitív ALL a relapszusban (>10%)
Az IEM ágra vonatkozóan:
- Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt extramedulláris relapszus
- Nincs csontvelő érintettség (M1 a relapszus diagnózisakor) és csontvelő MRD <1%
- CD19 pozitív ALL a relapszusban (>10%)
Kizárási kritériumok:
- Ismert túlérzékenység az IMP-ek vagy az SOC gyógyszerek hatóanyagaira vagy segédanyagaira, kivéve a PEG-asparaginázt, amelyet Erwinase-szal lehet helyettesíteni
- Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% vagy frakcionált rövidülés < 25%, és/vagy jelenlegi vagy korábbi kezelés kardiomiopáthiára és/vagy klinikailag jelentős aritmiák anamnézise
- Terhesség vagy pozitív terhességi teszt női betegeknél (vizeletminta pozitív β-HCG > 10 U/l) a szűréskor vagy a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 7 napon belül
- Szexuálisan aktív serdülők és felnőttek, akik nem hajlandók magas hatékonyságú fogamzásgátló módszert (gyöngymutató <1) alkalmazni az antileukémiás terápia befejezését követő 12 hónapig
- Nők, akik nem hajlandók abbahagyni a szoptatást az antileukémiás terápia befejezését követő 12 hónapig
- Relapszus allogén HSCT után
- Relapszus chimérikus antigén receptor T-sejtes (CAR-T) terápia után
- A teljes protokoll vagy annak lényeges részei elutasításra kerülnek akár magától a betegtől, akár a megfelelő törvényes képviselőtől
- Kiskorú beteg ellenvetése a vizsgálati részvétellel szemben
- Betegek, akik függő vagy alárendelt viszonyban állnak a vizsgálatvezetővel vagy a helyszíni személyzettel (pl. alkalmazottak, rokonok vagy diákok)
- Nincs beleegyezés a pseudonimizált orvosi adatok tárolására és továbbítására vizsgálati okokból
Betegek bármilyen egyidejű orvosi állapottal, laboratóriumi rendellenességgel, egyidejű kezeléssel vagy komorbiditással, amely a vizsgálatvezető klinikai ítélete szerint
- veszélyeztetné a beteg képességét az inotuzumab ozogamicin és/vagy blinatumomab biztonságos fogadására vagy tolerálására
- jelentősen zavarná a kezelés hatékonyságának vagy biztonságának értékelését
- valószínűtlenné tenné, hogy a beteg klinikai hasznot húzna a protokoll terápiából
- akadályozná a vizsgálati eljárásokhoz vagy a követési követelményekhez való ragaszkodást
- Vizsgálati alanyok, akik nem hajlandók vagy nem képesek betartani a vizsgálati eljárásokat
- Vizsgálati alanyok, akiket hivatalos intézményben törvényesen őrizetben tartanak
Az SR indukciós randomizációra vonatkozóan:
- Korábban igazolt súlyos (3. vagy 4. fokozatú) vagy folyamatban lévő VOD/SOS
- Súlyos folyamatban lévő májbetegség (pl. cirrhosis, aktív hepatitis), amely nem kapcsolódik a jelenlegi ALL relapszushoz vagy a jelenlegi diagnosztikai/terápiás intézkedésekhez
- ALT > 2,5 x ULN (a relapszus diagnózisakor, a citoredukció megkezdése előtt) és/vagy bilirubin > 1,5 x ULN
- A PEG-asparaginázra és az Erwinase-ra is intoleráns betegek az inotuzumab ágra kerülnek stratifikálásra
- A CD22 kifejeződésében elégtelen (< 80%) leukémiás blasztokkal rendelkező betegek a kontroll kemoterápiás ágra kerülnek beosztásra
A blinatumomab kezelésre vonatkozóan:
- Klinikailag releváns CNS patológia, amely kezelést igényel (pl. instabil epilepszia)
- Jelenlegi ALL által okozott CNS (CNS 2, CNS 3) érintettség bizonyítéka. A relapszus idején CNS relapszussal rendelkező alanyok jogosultak, ha a CNS-t sikeresen kezelték a beiratkozás előtt
Megengedett rendszerszintű betegségek és egyidejű gyógyszeres kezelés
- A Down-szindrómás (DS) betegek külön és leíró populációként vehetők fel, nem vesznek részt a vizsgálati kérdésekben. Azok, akiknél csontvelő érintettség van, inotuzumab ozogamicint kapnak indukcióra randomizálás nélkül. A HR betegek és az SR betegek MRD rossz válasz esetén allo-HSCT indikációra kerülnek, vagy CD19 irányított CAR-T-sejtes terápia esetén protokollon kívüli egyéni kezelési megközelítésként. Az MRD jó válaszú betegek az SR konszolidációs és karbantartó terápiát kapják. Azok, akik IEM profillal rendelkeznek, az IEM stratum szerint kezelésre kerülnek. A CD22 és/vagy CD19 kifejeződésében elégtelen betegek a megfelelő kemoterápiás stratégiát kapják.
- A BCR::ABL pozitív (Ph+) vagy BCR::ABL-szerű (Ph-like) BCP ALL betegek TKI kezelési opcióval külön és leíró populációként vehetők fel, nem vesznek részt a vizsgálati kérdésekben. Azok, akiknél csontvelő érintettség van, inotuzumab ozogamicint plusz TKI-t (vizsgálatvezető választása) kapnak indukcióra randomizálás nélkül, majd HC1-et és blinatumomabot plusz TKI-t, majd allo-HSCT-t. Azok, akik IEM profillal rendelkeznek, az IEM stratum szerint plusz TKI-vel kezelésre kerülnek. A CD22 és/vagy CD19 kifejeződésében elégtelen betegek a megfelelő kemoterápiás stratégiát kapják.
- A rendszerszintű betegségekkel (pl. cisztás fibrózis vagy diabetes) rendelkező betegek csak akkor lehetnek jogosultak a vizsgálatba történő beiratkozásra, ha feltehetően tolerálni fogják a protokoll kezelést, és nem lesz szükség elsődleges dóziscsökkentésre.
- Bármilyen egyidejű gyógyszeres kezelés megengedett orvosi okokból. Az inkompatibilitások és gyógyszerek kölcsönhatásai a vizsgálati gyógyszerekkel a függelékben szerepelnek. Várhatóan kedvezőtlen kölcsönhatások esetén az egyidejű terápiákat lehetőség szerint alternatív, kevésbé problémás szerekre kell változtatni.
Tiltott gyógyszeres kezelés
- A protokollban ütemezettől eltérő antileukémiás terápia (kivéve a dexamethasonnal történő citoreduktív előfázist)
- A protokollban ütemezettől eltérő vizsgálati gyógyszerek
- Gyengített élő oltóanyagok, amelyek szigorúan tiltottak a kemoterápia alatt és annak befejezését követő 6 hónapig vagy az allo-HSCT után 18 hónapig
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Aktív összehasonlító: SR indukció
prospektív, randomizált 1:1, nyílt címkézésű II/III fázisú vizsgálat, amely összehasonlítja az AI kar (ALLR3-MITOX) és a BI kar (InO) hatását.
A randomizálás a frontvonali kezelési csoport (BFM, AIEOP, ALLTogether, egyéb) és a relapszus lokalizációja (BM+CNS, egyéb) szerint rétegezett.
|
Antitest-gyógyszer konjugátum (Inotuzumab)
Más nevek:
|
|
Aktív összehasonlító: SR MRD jó válasz, konszolidáció
egykarú vizsgálat 3 blinatumomab-kurzussal, amelyek közül az 1. a SCB2 konszolidációs kemoterápiás elemet helyettesíti, a 2. a konszolidációs kemoterápiás SCB3 elem után kerül hozzáadásra, a 3. pedig a SCB4 konszolidációs elem és 8 hét hagyományos karbantartó terápia után kerül hozzáadásra, majd a hagyományos karbantartó terápia alkalmazásával folytatódik újraindukciós kemoterápiás impulzusok nélkül a 132. hétig, történelmi kontrollokkal összehasonlítva (IntReALL BCP 2020 SR SOC indukciós kar összehasonlítva az epratuzumab nélküli IntReALL SR 2010 B karral)
|
Biszpecifikus T-sejt aktiváló BiTE
Más nevek:
|
|
Aktív összehasonlító: HR CR2-vel, konszolidáció
egykarú vizsgálat HC1-vel és 1 blinatumomab-kurzussal, majd allo-HSCT-vel történő összehasonlítással történelmi kontrollcsoportokkal
|
Biszpecifikus T-sejt aktiváló BiTE
Más nevek:
|
|
Aktív összehasonlító: Izolált extramedulláris manifesztációk
Egykarú vizsgálat az IntReALL SR 2010 A karral (ALL-REZ BFM 2002), amelyben a blinatumomab helyettesíti az SCA3 kemoterápiás elemet, történelmi kontrollokkal összehasonlítva.
Az SR betegek további hagyományos konszolidációt, lokális besugárzást és karbantartást kapnak, a HR betegek pedig allogén őssejt-transzplantációt kapnak a blinatumomab után.
|
Biszpecifikus T-sejt aktiváló BiTE
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
SR indukciós EFS
Időkeret: A regisztrációtól a kezelés befejezését követő 2 éves időszakig
|
a túlélés időtartama a végponti eseményig (válaszhiány, halál remisszióban, relapszus, szekunder malignitás) vagy a követés végéig
|
A regisztrációtól a kezelés befejezését követő 2 éves időszakig
|
|
SR-MRD jó válasz konszolidáció DFS
Időkeret: A beiratkozástól a kezelés befejezését követő 2 évig
|
a túlélési időszak a teljes remisszió elérése után a végpontra vonatkozó eseményig (halál remisszióban, recidíva, másodlagos malignitás) vagy a követés végéig
|
A beiratkozástól a kezelés befejezését követő 2 évig
|
|
HR CR2 konszolidációs DSF
Időkeret: A beiratkozástól kezdve a kezelés befejezését követő 2 évig
|
a túlélési időtartam a teljes remisszió elérése után a végpontra vonatkozó eseményig (remisszióban bekövetkezett halál, relapszus, másodlagos malignitás) vagy a követés végéig
|
A beiratkozástól kezdve a kezelés befejezését követő 2 évig
|
|
Izolált extramedulláris megjelenési formák: EFS
Időkeret: A felvételtől a kezelés befejezését követő 2 évig
|
túlélési időtartam a végponti eseményig (nem reagálás, halál remisszióban, recidíva, másodlagos malignitás) vagy a követés végéig
|
A felvételtől a kezelés befejezését követő 2 évig
|
|
SR indukció: Farmakokinetika Inotuzumab
Időkeret: a regisztrációtól a 28. napig
|
a koncentráció-idő görbe alatti kumulatív terület (AUC)
|
a regisztrációtól a 28. napig
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Izolált extramedulláris megjelenési formák: EFS
Időkeret: A felvételtől a kezelés befejezését követő 2 évig
|
túlélési időtartam a végponti eseményig (nem reagálás, halál remisszióban, recidíva, másodlagos malignitás) vagy a követés végéig
|
A felvételtől a kezelés befejezését követő 2 évig
|
|
SR indukció: MRD
Időkeret: Indukciós 28. nap
|
Az indukció utáni MRD-negativitási arány, flow- és/vagy PCR-technikákkal kvantifikálva
|
Indukciós 28. nap
|
|
SR-MRD jó válasz konszolidációja: OS
Időkeret: A felvételtől kezdve a kezelés befejezését követő 2 évig
|
túlélési idő a halál vagy a követés befejezéséig
|
A felvételtől kezdve a kezelés befejezését követő 2 évig
|
|
SR indukció: allo-HSCT
Időkeret: a beiratkozást követő 14. és 20. hét között
|
Az allogén csontvelő-átültetést igénylő betegek aránya
|
a beiratkozást követő 14. és 20. hét között
|
|
SR indukció: Összértékelés (OS)
Időkeret: a bekerüléstől kezdve a kezelés befejezését követő 2 évig
|
túlélési idő a halál vagy a követés végéig
|
a bekerüléstől kezdve a kezelés befejezését követő 2 évig
|
|
SR indukció: Toxicitás
Időkeret: a beiratkozástól a protokollterápia végéig
|
Toxicitás (CTCAE-fokozatok és SAE-jelentések alapján értékelve)
|
a beiratkozástól a protokollterápia végéig
|
|
SR indukció: CD19 pozitív sejtek
Időkeret: 9. hét a beiratkozás után
|
A CD19-pozitív sejtekkel rendelkező betegek aránya SCB1 után Blinatumomab előtt
|
9. hét a beiratkozás után
|
|
SR-MRD jó válasz konszolidáció: Toxicitás
Időkeret: a bevonástól a kezelés végéig (132. hét)
|
Toxicitás (CTCAE fokozatok és SAE jelentések alapján számszerűsítve)
|
a bevonástól a kezelés végéig (132. hét)
|
|
Izolált extramedullaris megnyilvánulások: OS
Időkeret: a felvételtől a kezelés befejezését követő 2 évig
|
túlélési időszak a halál vagy a követés befejezéséig
|
a felvételtől a kezelés befejezését követő 2 évig
|
|
Elszigetelt extramedulláris megnyilvánulások: DFS MRD szerint
Időkeret: a bevonástól kezdve a kezelés befejezését követő 2 éven át
|
az életben maradás időtartama az e-remisszió elérése után a végponti eseményig (halál remisszióban, relapszus, másodlagos malignitás) vagy a követés végéig az indukció után az orvos által (levágási pont 10-4)
|
a bevonástól kezdve a kezelés befejezését követő 2 éven át
|
|
HR CR2 konszolidációval: OS
Időkeret: a beléptetéstől a kezelés befejezését követő 2 évig
|
túlélési idő a halál vagy a követés végéig
|
a beléptetéstől a kezelés befejezését követő 2 évig
|
|
HR CR2-konszolidációval: Toxicitás
Időkeret: a beiratkozástól a kezelés végéig (HSCT utáni 100. napig)
|
Toxicitás (CTCAE fokozatok és SAE jelentések alapján értékelve)
|
a beiratkozástól a kezelés végéig (HSCT utáni 100. napig)
|
|
HR CR2 konszolidációval: MRD
Időkeret: a beiratkozást követő 13. héten
|
A flow- és/vagy PCR-technikákkal kvantifikált MRD-negativitási arányok az allogén csontvelő-átültetés előtt
|
a beiratkozást követő 13. héten
|
|
HR CR2 konszolidációval: allo-HSCT
Időkeret: a beiratkozást követő 14. héten
|
allo-HSCT arányok
|
a beiratkozást követő 14. héten
|
|
Inotuzumab PK
Időkeret: a besorolástól a kezelés befejezéséig (28. nap), az inotuzumab infúzió kezdete előtt és 1 órával az infúzió kezdete után
|
Inotuzumab maximális és átlagos koncentrációi
|
a besorolástól a kezelés befejezéséig (28. nap), az inotuzumab infúzió kezdete előtt és 1 órával az infúzió kezdete után
|
|
Inotuzumab PK expozíciós-válasz kapcsolat
Időkeret: a beléptetéstől az indukció végéig (28. nap)
|
Inotuzumab AUC szerinti CR- és MRD-negativitási arányok
|
a beléptetéstől az indukció végéig (28. nap)
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Arend Elisabeth von Stackelberg, Dr. med., MD, Charité - Universitätsmedizin
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Locatelli F, Zugmaier G, Rizzari C, Morris JD, Gruhn B, Klingebiel T, Parasole R, Linderkamp C, Flotho C, Petit A, Micalizzi C, Mergen N, Mohammad A, Kormany WN, Eckert C, Moricke A, Sartor M, Hrusak O, Peters C, Saha V, Vinti L, von Stackelberg A. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):843-854. doi: 10.1001/jama.2021.0987.
- von Stackelberg A, Locatelli F, Zugmaier G, Handgretinger R, Trippett TM, Rizzari C, Bader P, O'Brien MM, Brethon B, Bhojwani D, Schlegel PG, Borkhardt A, Rheingold SR, Cooper TM, Zwaan CM, Barnette P, Messina C, Michel G, DuBois SG, Hu K, Zhu M, Whitlock JA, Gore L. Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2016 Dec 20;34(36):4381-4389. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3301. Epub 2016 Oct 31.
- Jabbour E, Short NJ, Jain N, Huang X, Montalban-Bravo G, Banerjee P, Rezvani K, Jiang X, Kim KH, Kanagal-Shamanna R, Khoury JD, Patel K, Kadia TM, Daver N, Chien K, Alvarado Y, Garcia-Manero G, Issa GC, Haddad FG, Kwari M, Thankachan J, Delumpa R, Macaron W, Garris R, Konopleva M, Ravandi F, Kantarjian H. Ponatinib and blinatumomab for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a US, single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2023 Jan;10(1):e24-e34. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00319-2. Epub 2022 Nov 16.
- Foa R, Bassan R, Elia L, Piciocchi A, Soddu S, Messina M, Ferrara F, Lunghi M, Mule A, Bonifacio M, Fracchiolla N, Salutari P, Fazi P, Guarini A, Rambaldi A, Chiaretti S. Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL. J Clin Oncol. 2024 Mar 10;42(8):881-885. doi: 10.1200/JCO.23.01075. Epub 2023 Dec 21.
- Brown PA, Ji L, Xu X, Devidas M, Hogan LE, Borowitz MJ, Raetz EA, Zugmaier G, Sharon E, Bernhardt MB, Terezakis SA, Gore L, Whitlock JA, Pulsipher MA, Hunger SP, Loh ML. Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Disease-Free Survival in Children, Adolescents, and Young Adults With First Relapse of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):833-842. doi: 10.1001/jama.2021.0669.
- Eckert C, Parker C, Moorman AV, Irving JA, Kirschner-Schwabe R, Groeneveld-Krentz S, Revesz T, Hoogerbrugge P, Hancock J, Sutton R, Henze G, Chen-Santel C, Attarbaschi A, Bourquin JP, Sramkova L, Zimmermann M, Krishnan S, von Stackelberg A, Saha V. Risk factors and outcomes in children with high-risk B-cell precursor and T-cell relapsed acute lymphoblastic leukaemia: combined analysis of ALLR3 and ALL-REZ BFM 2002 clinical trials. Eur J Cancer. 2021 Jul;151:175-189. doi: 10.1016/j.ejca.2021.03.034. Epub 2021 May 16.
- Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, von Stackelberg A, Barth A, zur Stadt U, Schrauder A, Trka J, Gaspar N, Seeger K, Henze G, Cave H, Eckert C; Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia: a more precise definition of "isolated" and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Blood. 2007 Dec 1;110(12):4022-9. doi: 10.1182/blood-2007-04-082040. Epub 2007 Aug 24.
- Eckert C, Henze G, Seeger K, Hagedorn N, Mann G, Panzer-Grumayer R, Peters C, Klingebiel T, Borkhardt A, Schrappe M, Schrauder A, Escherich G, Sramkova L, Niggli F, Hitzler J, von Stackelberg A. Use of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate-risk group. J Clin Oncol. 2013 Jul 20;31(21):2736-42. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5680. Epub 2013 Jun 17.
- Bader P, Kreyenberg H, von Stackelberg A, Eckert C, Salzmann-Manrique E, Meisel R, Poetschger U, Stachel D, Schrappe M, Alten J, Schrauder A, Schulz A, Lang P, Muller I, Albert MH, Willasch AM, Klingebiel TE, Peters C. Monitoring of minimal residual disease after allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia allows for the identification of impending relapse: results of the ALL-BFM-SCT 2003 trial. J Clin Oncol. 2015 Apr 10;33(11):1275-84. doi: 10.1200/JCO.2014.58.4631. Epub 2015 Jan 20.
- Lissat A, van Schewick C, Steffen IG, Arakawa A, Bourquin JP, Burkhardt B, Henze G, Mann G, Peters C, Sramkova L, Eckert C, von Stackelberg A, Chen-Santel C. Other (Non-CNS/Testicular) Extramedullary Localizations of Childhood Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoblastic Lymphoma-A Report from the ALL-REZ Study Group. J Clin Med. 2021 Nov 14;10(22):5292. doi: 10.3390/jcm10225292.
- Buchmann S, Schrappe M, Baruchel A, Biondi A, Borowitz M, Campbell M, Cario G, Cazzaniga G, Escherich G, Harrison CJ, Heyman M, Hunger SP, Kiss C, Liu HC, Locatelli F, Loh ML, Manabe A, Mann G, Pieters R, Pui CH, Rives S, Schmiegelow K, Silverman LB, Stary J, Vora A, Brown P. Remission, treatment failure, and relapse in pediatric ALL: an international consensus of the Ponte-di-Legno Consortium. Blood. 2022 Mar 24;139(12):1785-1793. doi: 10.1182/blood.2021012328.
- Brivio E, Locatelli F, Lopez-Yurda M, Malone A, Diaz-de-Heredia C, Bielorai B, Rossig C, van der Velden VHJ, Ammerlaan ACJ, Thano A, van der Sluis IM, den Boer ML, Chen Y, Sleight B, Brethon B, Nysom K, Sramkova L, Ora I, Vinti L, Chen-Santel C, Zwaan CM. A phase 1 study of inotuzumab ozogamicin in pediatric relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ITCC-059 study). Blood. 2021 Mar 25;137(12):1582-1590. doi: 10.1182/blood.2020007848.
- Wu JH, Pennesi E, Bautista F, Garrett M, Fukuhara K, Brivio E, Ammerlaan ACJ, Locatelli F, van der Sluis IM, Rossig C, Chen-Santel C, Bielorai B, Petit A, Stary J, Diaz-de-Heredia C, Rives S, O'Marcaigh A, Rizzari C, Engstler G, Nysom K, Rubio-San-Simon A, Bruno B, Bertrand Y, Brethon B, Rialland F, Plat G, Dirksen U, Sramkova L, Zwaan CM, Huitema ADR. Population Pharmacokinetics of Inotuzumab Ozogamicin in Pediatric Relapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of Study ITCC-059. Clin Pharmacokinet. 2024 Jul;63(7):981-997. doi: 10.1007/s40262-024-01386-z. Epub 2024 Jun 22.
- Stock W, Martinelli G, Stelljes M, DeAngelo DJ, Gokbuget N, Advani AS, O'Brien S, Liedtke M, Merchant AA, Cassaday RD, Wang T, Zhang H, Vandendries E, Jabbour E, Marks DI, Kantarjian HM. Efficacy of inotuzumab ozogamicin in patients with Philadelphia chromosome-positive relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2021 Mar 15;127(6):905-913. doi: 10.1002/cncr.33321. Epub 2020 Nov 24.
- Pennesi E, Michels N, Brivio E, van der Velden VHJ, Jiang Y, Thano A, Ammerlaan AJC, Boer JM, Beverloo HB, Sleight B, Chen Y, Vormoor-Burger B, Rives S, Bielorai B, Rossig C, Petit A, Rizzari C, Engstler G, Stary J, Bautista Sirvent FJ, Chen-Santel C, Bruno B, Bertrand Y, Rialland F, Plat G, Reinhardt D, Vinti L, Von Stackelberg A, Locatelli F, Zwaan CM. Inotuzumab ozogamicin as single agent in pediatric patients with relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia: results from a phase II trial. Leukemia. 2022 Jun;36(6):1516-1524. doi: 10.1038/s41375-022-01576-3. Epub 2022 Apr 25.
- Rabik CA, Wang S, Chadda R, Przepiorka D, Vallejo J, Jiang X, Theoret MR, de Claro RA. FDA Approval Summary: Blinatumomab for the Treatment of B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in the Consolidation Phase of Multiphase Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2025 Oct 15;31(20):4230-4238. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-1034.
- Mejstrikova E, Klinger M, Markovic A, Zugmaier G, Locatelli F. CD19 expression in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia pre- and post-treatment with blinatumomab. Pediatr Blood Cancer. 2021 Dec;68(12):e29323. doi: 10.1002/pbc.29323. Epub 2021 Sep 14.
- Kantarjian H, Haddad FG, Jain N, Sasaki K, Short NJ, Loghavi S, Kanagal-Shamanna R, Jorgensen J, Khouri I, Kebriaei P, Alvarado Y, Kadia T, Paul S, Garcia-Manero G, Dabaja B, Yilmaz M, Jacob J, Garris R, O'Brien S, Ravandi F, Jabbour E. Results of salvage therapy with mini-hyper-CVD and inotuzumab ozogamicin with or without blinatumomab in pre-B acute lymphoblastic leukemia. J Hematol Oncol. 2023 May 2;16(1):44. doi: 10.1186/s13045-023-01444-2.
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Becsült)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Neoplazmák
- Immunrendszeri betegségek
- Fertőzések
- Vírusos betegségek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- DNS vírusfertőzések
- Nyirokrendszeri betegségek
- Limfoproliferatív rendellenességek
- Immunproliferatív rendellenességek
- Limfóma, non-Hodgkin
- Limfóma, B-sejt
- Limfóma
- Epstein-Barr vírusfertőzések
- Herpesviridae fertőzések
- Tumor vírusfertőzések
- Hemikus és nyirokbetegségek
- Burkitt limfóma
- Aminosavak, peptidek és fehérjék
- Fehérjék
- Szénhidrátok
- Glikozidok
- Antitestek, monoklonális, humanizált
- Antitestek, monoklonális
- Antitestek
- Immunoglobulinok
- Immunoproteinek
- Vérfehérjék
- Szérumglobulinok
- Globulinok
- Aminoglikozidok
- Calicheamicinok
- Inotuzumab Ozogamicin
- blinatumomoma
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- IntReALL BCP 2020
- 2023-509392-17-00 (Ctis)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .