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- 미국 임상 시험 레지스트리
- 임상시험 NCT07476729
국제 소아 재발성 전구 B 세포 급성 림프구성 백혈병 치료 연구 2020 (IntReALL BCP 2020)
국제 소아 재발 전구 B세포 급성림프구성백혈병 치료 국제 연구 2020 국제 BFM 연구 그룹의 내성 질환 위원회에서 수행한 무작위 3상 연구
IntReALL BCP 2020 연구는 이노투주맙을 이용한 화학면역요법과 블리나투모맙을 이용한 면역요법에 관한 최근의 발전과 연구 결과를 검토하고, 독성 있는 표준 치료(SOC) 화학요법 요소를 대체할 유망한 새로운 면역치료 약물의 사용을 증가시키는 것을 목표로 합니다.
IntReALL BCP 2020 연구는 독성 있는 화학요법을 표적적이고 독성이 적은 면역요법 전략으로 대체함으로써 모든 표준 위험군(SR) 및 고위험군(HR) 그룹과 IEM 재발 환자들의 완전 관해율(CR) 및 무사건 생존율(EFS)을 향상시킬 가능성이 있으며, 앞으로 재발한 BCP 급성 림프구성 백혈병(ALL) 소아 환자들에게 이러한 새로운 접근법을 표준 치료(SOC)로 확립할 수 있을 것입니다.
연구 개요
상세 설명
급성림프구성백혈병(ALL) 환아의 생존율이 지난 수십 년간 크게 향상되었음에도 불구하고, 재발성 ALL은 여전히 소아암 사망의 주요 원인으로 남아 있습니다. 재발성 ALL 환자의 예후 인자로는 첫 완화 기간, 악성 클론의 면역표현형, 재발 부위, 유도요법에 대한 분자 반응(즉, 최소/측정가능 잔류 질환, MRD), 그리고 매우 고위험 유전적 특징이 있습니다. 재발성 ALL 환자의 예후는 대부분의 환자에서 강력한 다제 화학요법과 동종 조혈모세포이식(allo-HSCT)으로 상당히 개선되었으나, 조기 및 후기 치료 관련 사망을 포함한 급성 및 장기적 독성의 대가를 치렀습니다. 전구 B세포(BCP) ALL 환자 중 표준 위험군(SR)으로 분류되고, 늦게 고립된 골수(BM) 재발 또는 골수외(EM) 질환과 함께 재발하며, 고위험 유전적 특징이 없는 경우, 유도요법 후 백혈병이 유도요법 요법에 따라 MRD 수준 10-3 또는 10-4 미만으로 감소할 수 있다면, 전통적인 강화 및 유지 화학요법으로 높은 완화율(> 95%)과 우수한 무사건생존율(EFS) (65%)을 달성합니다. 약 50%의 SR 환자는 전통적인 화학요법 유도 후 불량한 MRD 반응을 보이며, 우수한 MRD 반응을 보이는 SR 환자와 비슷한 EFS율을 달성하기 위해 전신방사선 조사를 동반한 allo-HSCT를 통한 강화된 강화요법이 필요합니다. 조기 BM/EM 재발로 고위험군(HR)으로 분류된 환자는 여전히 표준 유도요법 치료 시 약 65-75%의 낮은 완전관해율(CR)과 높은 재발률을 보입니다. 결과적으로, 이들 환자 모두 2차 완화를 공고히 하기 위해 allo-HSCT가 필요합니다. 고립된 골수외 재발(IEM) 환자는 ALL-R3 유도요법에서 제공되는 전통적인 유도요법에 비해, ALL-REZ BFM 백본에서 제공되는 중추신경계 지향 유도/강화 화학요법으로 더 나은 결과를 보였습니다. 매우 고위험(VHR) 유전적 특징(KMT2A::AFF1, TCF3::PBX1, TCF3::HLF 재배열, 저저배수체/근접 반수체, TP53 변이) 및/또는 매우 조기 재발(즉, 초기 진단 후 18개월 이내 발생) 환자는 allo-HSCT를 병행한 전통적인 화학요법으로부터의 이점이 제한적이며, 그들의 EFS율이 20% 미만으로 보고되었습니다.
SR 및 HR 환자에게는 독성 유도/강화 화학요법을 표적적이고 독성이 적은 약물로 대체하고, 유도 후 MRD 음성 완화율을 개선할 필요가 있습니다. SR 환자의 경우, 유도 후 MRD 감소는 allo-HSCT 적응증을 가진 환자의 비율을 낮출 수 있으며, 이 치료는 효과적임에도 불구하고 상당한 장기적 후유증과 관련이 있습니다. SR 환자에게는 독성 강화 및 유지 화학요법을 표적적이고 독성이 적으며 잠재적으로 더 효과적인 치료로 줄일 의학적 필요가 있습니다. CD3/19 표적 이중특이적 단일클론항체인 블리나투모맙은 무작위 시험에서, 골수외 침범 유무와 관계없이 재발성 B세포 전구세포(BCP) ALL 환아에서 전통적인 강화 화학요법에 비해 더 나은 효능과 낮은 독성을 보였습니다. 블리나투모맙의 우월성은 유럽의 무작위 시험에서 HSCT 전 HR 환자에게, 그리고 소아종양학그룹(Children's Oncology Group)에서 수행한 무작위 시험에서 HSCT 전 HR/중간위험군(IR) 환자와 MRD 양호 반응을 보인 SR 환자에게 입증되었습니다. MRD 양호 반응을 보인 SR 환자에게는 총 3회의 블리나투모맙 투여가 부분적으로 강화 화학요법을 대체하고 부분적으로 표준 치료에 추가로 적용되었습니다. 따라서, 블리나투모맙은 이 적응증에서 조기 강화요법의 최적 표준치료(SOC)로 고려될 수 있습니다. 블리나투모맙은 현재 피하 투여를 위해 개발 중입니다. 이 제형은 2025년 말 BCP ALL 환아를 대상으로 한 1/2상 시험에서 테스트될 예정입니다. CD19 표적 CAR T 세포와 같은 혁신적이고 더 효과적인 치료법은 allo-HSCT를 포함한 전통적 치료법이 비참한 결과를 초래했기 때문에 VHR 환자에게 시급히 필요합니다.
이노투주맙 오조가미신(InO)은 독소 칼리케아마이신에 결합된 CD22 표적 인간화 단일클론항체로, 항체-약물 접합체(ADC) 클래스에 속합니다. CD22는 거의 모든 BCP-ALL에서 발현됩니다. 항원 결합 후, InO는 세포 내로 들어가고 독소가 방출되어 DNA 손상을 일으키고 세포사멸을 유도합니다. InO는 성인 및 소아 재발/난치성 BCP ALL 환자에서 SOC에 비해 높은 MRD 음성 완화율을 보였으며, 소아 1/2상 시험에서 안전하고 효과적인 용량이 확인되었습니다.
IntReALL BCP 2020 시험은 이러한 최근 발전과 발견을 통합하고, 독성 SOC 화학요법 요소를 대체할 유망한 새로운 면역치료 약물의 사용을 증가시키는 것을 목표로 합니다. 골수 재발 SR 환자는 무작위로 SOC 유도요법인 ALLR3(미톡산트론 포함) 또는 InO 단일요법을 받게 됩니다. 유도 후, 그들은 첫 번째 강화 화학요법 요소(SCB1)를 받게 됩니다. MRD 양호 반응(< 10-4)을 보인 환자는 강화 및 유지요법 동안 3회의 블리나투모맙을 투여받게 되며, 첫 번째는 강화 화학요법 요소 SCB2를 대체하고, 두 번째는 세 번째 강화 화학요법 요소 SCB3 후에 추가되며, 세 번째는 네 번째 강화 요소 SCB4와 8주간의 전통적 유지요법 후에 추가됩니다. 이 유지요법은 IntReALL 2010 시험과 달리 빈크리스틴/덱사메타손 펄스를 포함하지 않습니다. MRD 불량 반응을 보인 SR 환자는 SCB1과 한 회의 블리나투모맙 투여 후 allo-HSCT를 받게 됩니다. 시험 과정 중, 프로토콜은 블리나투모맙 제형을 정맥주사(IV)에서 피하주사(SC)로 변경하도록 계획된 수정안을 통해 후자가 이용 가능해지면 즉시 변경될 예정입니다.
골수 재발 HR 환자는 산업체 후원 유도 창구 시험에 포함되며, 모든 HR 환자가 allo-HSCT 적응증을 가지므로, 강화요법을 위해서만 학술적 IntReALL BCP 2020 연구에 참여하게 됩니다. 유도 후 CR2 상태인 HR 환자는 한 회의 강화 화학요법(HC1), 최근 확립된 SOC인 한 회의 블리나투모맙 투여를 받은 후 allo-HSCT를 받게 됩니다. 유럽 Blina-215 시험(무작위 블리나투모맙 대 HC3)에서는 2회의 HC1과 HC2가 표준 조기 강화요법으로 투여된 반면, COG 시험(AALL1331)에서는 전체 강화 화학요법이 블리나투모맙으로 대체되었습니다. 한 회의 표준 화학요법 강화요법인 HC1은 실현 가능한 타협으로 간주되며, InO 후 B세포 재생을 위한 시간을 제공하여 블리나투모맙 강화요법 과정 중 T세포 증식의 전제 조건을 마련합니다.
IEM 환자는 IntReALL SR2010 군 A 백본을 받게 되며, 블리나투모맙이 화학요법 요소 SCA3를 대체하여 조기 재발 환자에서는 allo-HSCT로의 다리 역할을, 늦은 재발 환자에서는 추가 강화요법으로의 다리 역할을 합니다.
IntReALL BCP 2020 시험 내에서 다루어지는 가설은 다음과 같습니다:
- SR 환자의 EFS 확률이 InO 군에서 향상되어, 전향적 무작위 시험에서 표준치료 유도 화학요법 ALL R3에 비해 더 높은 CR율, 더 나은 MRD 반응, 그리고 allo-HSCT가 필요한 환자의 감소로 이어질 것입니다.
- MRD 양호 반응을 보인 SR 환자는 3회의 블리나투모맙 투여(첫 번째는 강화 화학요법 요소 SCB2를 대체, 두 번째는 강화 화학요법 요소 SCB3 후 추가, 세 번째는 강화 요소 SCB4와 8주간의 전통적 유지요법 후 추가)와 132주까지의 유지요법(빈크리스틴/덱사메타손 펄스 없이 적용)으로 역사적 대조군에 비해 더 나은 무병생존율(DFS) 확률을 가질 것입니다. 피하 투여되는 블리나투모맙은 IV 시험 모집 완료 후 계획된 연구 수정안 내에서 그에 따라 조사될 예정입니다.
- 유도 후 CR2 상태인 HR 환자는 HC1과 블리나투모맙으로 HC1, HC2 및 블리나투모맙을 받은 역사적 대조군에 비해 비열등한 DFS를 가질 것입니다.
- IEM 재발 환자의 EFS 확률이 블리나투모맙을 후기 강화 요소로 사용함으로써 향상되고 독성이 감소될 것이며, 이는 역사적 대조군(ALL-REZ BFM 2002)과 비교됩니다.
IntReALL BCP 2020 시험은 독성 화학요법을 표적적이고 독성이 적은 면역요법 전략으로 대체함으로써 모든 SR 및 HR 군뿐만 아니라 IEM 재발 환자의 CR 및 EFS율을 개선할 잠재력이 있으며, 이러한 새로운 접근법을 미래 재발성 BCP ALL 환아의 SOC로 확립할 수 있습니다. 또한, IntReALL BCP 2020 시험은 강화요법을 위해 동종이식이 필요한 SR 환자의 비율을 줄이는 것을 목표로 합니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Adriane E Napp, Dr. rer. medic, MSc
- 전화번호: +17654426233
- 이메일: adriane.napp@charite.de
연구 장소
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Utrecht, 네덜란드, 3584 CS
- Prinses Maxima Centrum
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연락하다:
- Janine Stutterheim, Dr. med., MD
- 전화번호: +31889727272
- 이메일: J.Stutterheim@prinsesmaximacentrum.nl
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Copenhagen, 덴마크, 2100
- Rigshospitalet
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연락하다:
- Bodil Als-Nielsen, Dr. med., MD
- 전화번호: +45 35451898
- 이메일: bodil.elise.thorhauge.als-nielsen@regionh.dk
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Berlin, 독일
- Charité - Universitätsmedizin Berlin
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연락하다:
- Arend E von Stackelberg, Dr. med., MD
- 전화번호: +4930450666833
- 이메일: adriane.napp@charite.de
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Bucharest, 루마니아
- Fundeni Clinical Institute, Pediatric Clinic Fundeni
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연락하다:
- Anca Colita, Dr. med., MD
- 전화번호: +40722207268
- 이메일: anca.colita@umfcd.ro
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Ghent, 벨기에, B-9000
- Ghent University Hospital
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연락하다:
- Barbara De Moerloose, Dr. med., MD
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Solna, 스웨덴, 171 64
- Karolinska University Hospital
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연락하다:
- Petter Svenberg, Dr. med., MD
- 전화번호: +46812380808
- 이메일: petter.svenberg@regionstockholm.se
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Zurich, 스위스, 8032
- University Children's Hospital
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연락하다:
- Jean-Pierre Bourquin, Dr. med., MD
- 전화번호: +41 44 249 57 16
- 이메일: jean-pierre.bourquin@kispi.uzh.ch
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Murcia, 스페인, 30120
- University Clinical Hospital Virgen de la Arrixaca
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연락하다:
- José Luís Fuster Soler, Dr. med., MD
- 전화번호: +34968369500
- 이메일: aaaaa@gmail.com
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Bratislava, 슬로바키아, 833 40
- Univerzity Komenského a Národného
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연락하다:
- Alexandra Kolenová, Dr. med., MD
- 전화번호: +421 (0)2 59371 230
- 이메일: alexandra.kolenova@nudch.eu
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Ljubljana, 슬로베니아, 1000
- University Medical Centre Ljubljana
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연락하다:
- Marko Kavčič, Dr. med., MD
- 전화번호: +386 1 522 34 26
- 이메일: marko.kavcic@kclj.si
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Vienna, 오스트리아, 1090
- St. Anna Kinderspital GmbH
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연락하다:
- Andishe Attarbaschi, Dr. med., MD
- 전화번호: +431401709117
- 이메일: andishe.attarbaschi@ccri.at
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Tel Aviv, 이스라엘, 64239
- Tel Aviv Sourasky Medical Centre Dana-Dwek Children's Hospital
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연락하다:
- Ronit Elhasid, Dr. med., MD
- 전화번호: +972-52-4266464
- 이메일: ronite@tlvmc.gov.il
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Rome, 이탈리아, 00165
- Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
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연락하다:
- Franco Locatelli, Dr. med., MD
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Prague, 체코, 150 00
- Fakultni nemocnice v Motole
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연락하다:
- Lucie Šrámková, Dr. med., MD
- 전화번호: +420224436400
- 이메일: lucie.sramkova@fnmotol.cz
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Istanbul, 터키 (Türkiye), 34752
- Acıbadem University
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연락하다:
- Koray Yalçın, Dr. med., MD
- 전화번호: +905363236449
- 이메일: koray.yalcin@acibadem.com
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Lisbon, 포르투갈, 1099-023
- Instituto Português de Oncologia de Lisboa
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연락하다:
- Joaquin Duarte, Dr. med., MD
- 전화번호: +351 217229892
- 이메일: jduarte@ipolisboa.min-saude.pt
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Wroclaw, 폴란드, 50 354
- University Wroclaw
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연락하다:
- Monika Mielcarek, Dr. med., MD
- 전화번호: +48 71 733 28 31
- 이메일: monika.mielcarek@umw.edu.pl
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Nice, 프랑스, 06202
- CHU de NICE, Hôpital L'ARCHET
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연락하다:
- Pierre Rohrlich, Dr. med., MD
- 전화번호: +33492036377
- 이메일: rohrlich.ps@chu-nice.fr
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Helsinki, 핀란드, FIN-00290
- HUS Helsinki University Hospital
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연락하다:
- Samppa Ryhänen, Dr. med, MD
- 전화번호: +358504270942
- 이메일: samppa.ryhanen@hus.fi
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Budapest, 헝가리, 1094
- Semmelweis University
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연락하다:
- Dániel Erdély, Dr. med., MD
- 전화번호: 52861 +36 1 215 1380
- 이메일: erdelyi.daniel@semmelweis.hu
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
모든 연구 질문에 대해:
- 1차 재발 B세포 전구체 급성림프구성백혈병(B-ALL) 확진
- 진단 시 연령이 1세 이상 18세 미만이며, 연구 참여 시점에 21세 미만인 환자
- 참여 기관에 등록된 환자
- 서면 동의서(IC) 제공
- 치료 시작이 연구 기간 내에 포함됨
- 연구 등록 30일 전에 본 연구 프로토콜과 간섭하는 다른 임상시험에 참여하지 않음(초기 B-ALL 치료 시험 제외)
SR 유도 무작위 배정 특정 기준:
- SR 기준 충족
- 골수 침범(≥5% 또는 ≥1% 백혈병성 모세포, 2가지 정량적 방법으로 확인)
- CD22 양성 B-ALL(유세포 분석으로 >80% 확인)
- 이전 정맥폐쇄질환(VOD)/간정맥폐쇄증후군(SOS) 병력 없음
SR MRD 불량 반응 통합 치료 특정 기준:
- 재발 진단 시 골수 침범이 있는 SR 기준 충족
- 유도 치료 후 M1/CR2 및 MRD ≥ 10-4
- 재발 시 CD19 양성 B-ALL(>10%)
SR MRD 양호 반응 통합 치료 특정 기준:
- 재발 진단 시 골수 침범이 있는 SR 기준 충족
- 유도 치료 후 M1/CR2 및 MRD < 10-4
- 재발 시 CD19 양성 B-ALL(>10%) HR 통합 치료군 특정 기준
- HR 또는 VHR(세포 CAR T 세포 치료 가능성 없을 경우) 기준 충족
- 유도 치료 후 M1/CR2
- 재발 시 CD19 양성 B-ALL(>10%)
IEM 군 특정 기준:
- 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 골수 외 재발
- 골수 침범 없음(재발 진단 시 M1) 및 골수 MRD <1%
- 재발 시 CD19 양성 B-ALL(>10%)
제외 기준:
- IMP 또는 표준치료(SOC) 약물의 유효성분 또는 첨가제에 대한 과민증 알려짐(PEG-아스파라기나제는 Erwinase로 대체 가능한 경우 제외)
- 좌심실 박출률(LVEF) < 50% 또는 단축률 < 25%, 및/또는 심근병증 치료 중 또는 과거력, 및/또는 임상적으로 유의한 부정맥 병력
- 여성 환자에서 임신 또는 양성 임신 검사(β-HCG > 10 U/l 양성 소변 검체)가 선별 시 또는 연구 치료 시작 7일 이내에 확인됨
- 항백혈병 치료 종료 후 12개월까지 고효과 피임법(진주지수 <1) 사용을 원하지 않는 성적으로 활동적인 청소년 및 성인
- 항백혈병 치료 종료 후 12개월까지 수유 중단을 원하지 않는 여성
- 동종 조혈모세포이식(allo-HSCT) 후 재발
- 키메릭 항원 수용체 T세포(CAR-T) 치료 후 재발
- 전체 프로토콜 또는 핵심 부분이 환자 본인 또는 법정 대리인에 의해 거부됨
- 미성년 환자의 연구 참여 거부
- 연구자 또는 현장 직원과 종속 또는 하위 관계에 있는 환자(예: 직원, 친척, 학생)
- 연구 목적으로 익명화된 의료 데이터 저장 및 전파에 대한 동의 없음
연구자의 임상적 판단 하에 다음 사항을 초래할 수 있는 동반 질환, 검사실 이상, 병용 치료 또는 동반 질환이 있는 환자:
- 환자가 이노투주맙 오조가마이신 및/또는 블리나투모맙을 안전하게 투여받거나 견디는 능력을 저해함
- 치료 효능 또는 안전성 평가를 심각하게 방해함
- 환자가 프로토콜 치료로부터 임상적 이점을 얻을 가능성이 낮음
- 연구 절차 또는 추적 관찰 요구사항 준수를 불가능하게 함
- 연구 절차를 따르지 않거나 따를 수 없는 대상자
- 공식 기관에 법적으로 구금된 대상자
SR 유도 무작위 배정 특정 제외 기준:
- 이전에 확인된 중증(3급 또는 4급) 또는 진행 중인 VOD/SOS
- 현재 B-ALL 재발 또는 현재 진단/치료 조치와 관련 없는 중증 진행성 간질환(예: 간경변, 활동성 간염)
- ALT > 2.5 x ULN(세포감소 치료 시작 전 재발 진단 시) 및/또는 빌리루빈 > 1.5 x ULN
- PEG-아스파라기나제 및 Erwinase 모두에 대한 불내성이 있는 환자는 이노투주맙 군으로 층화됨
- 백혈병성 모세포에서 CD22 발현 불충분(<80%)인 환자는 대조 화학요법 군에 배정됨
블리나투모맙 치료 특정 제외 기준:
- 치료가 필요한 임상적으로 관련된 중추신경계 병리(예: 불안정 간질)
- B-ALL에 의한 현재 중추신경계(CNS 2, CNS 3) 침범 증거. 등록 전 중추신경계가 성공적으로 치료된 경우 재발 시 중추신경계 재발 환자는 적격함
허용된 전신 질환 및 병용 약물
- 다운 증후군(DS) 환자는 별도의 기술적 인구로 포함될 수 있으며, 연구 질문에 참여하지 않음. 골수 침범이 있는 환자는 무작위 배정 없이 이노투주맙 오조가마이신으로 유도 치료를 받음. HR 환자 및 MRD 불량 반응 SR 환자는 allo-HSCT 적응증에 배정되거나, CD19 표적 CAR-T 세포 치료가 프로토콜 외 개별화 치료 접근법으로 시행될 수 있음. MRD 양호 반응 환자는 SR 통합 및 유지 치료를 받음. IEM 프로필 환자는 IEM 층에 따라 치료받음. CD22 및/또는 CD19 발현이 충분하지 않은 환자는 각각의 화학요법 전략을 받음.
- TKI 치료 옵션이 있는 BCR::ABL 양성(Ph+) 또는 BCR::ABL 유사(Ph-like) BCP ALL 환자는 별도의 기술적 인구로 포함될 수 있으며, 연구 질문에 참여하지 않음. 골수 침범이 있는 환자는 무작위 배정 없이 이노투주맙 오조가마이신 플러스 TKI(연구자 선택)로 유도 치료를 받은 후 HC1 및 블리나투모맙 플러스 TKI, 이후 allo-HSCT를 받음. IEM 프로필 환자는 IEM 층 플러스 TKI에 따라 치료받음. CD22 및/또는 CD19 발현이 충분하지 않은 환자는 각각의 화학요법 전략을 받음.
- 낭포성 섬유증 또는 당뇨병과 같은 전신 질환을 가진 환자는 프로토콜 치료를 견딜 수 있고 1차 용량 감량이 필요하지 않을 것으로 추정되는 경우에만 본 연구 등록이 가능함.
- 의학적 이유로 투여되는 모든 종류의 병용 약물은 허용됨. 부록에 연구 약물과의 비호환성 및 약물 상호작용이 나열됨. 부작용 상호작용이 예상되는 경우, 가능하면 병용 치료를 덜 문제가 있는 대체 약제로 변경해야 함.
금지 약물
- 프로토콜에 예정된 것 이외의 항백혈병 치료(덱사메타손으로 세포감소 전단계 제외)
- 프로토콜에 예정된 것 이외의 연구용 약물
- 화학요법 종료 후 6개월까지 또는 allo-HSCT 후 18개월까지 엄격히 금지되는 약독화 생백신
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: SR 유도
전향적, 무작위 1:1, 개방형 라벨 2상/3상 시험으로, 군 AI(ALLR3-MITOX)와 군 BI(InO)를 비교합니다.
무작위 배정은 일차 치료 그룹(BFM, AIEOP, ALLTogether, 기타) 및 재발 위치(BM+CNS, 기타)에 따라 계층화되었습니다.
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항체약물복합체 (이노투주맙)
다른 이름들:
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활성 비교기: SR MRD 양호한 반응, 통합
블리나투모맙 3회 투여 단일군 시험으로, 1차는 강화 화학요법 요소 SCB2를 대체하고, 2차는 강화 화학요법 요소 SCB3 이후에 추가 투여하며, 3차는 강화 요소 SCB4와 8주간의 전통적 유지요법 이후에 추가 투여한 후, 재유도 화학요법 펄스 없이 132주까지 전통적 유지요법을 적용한 것으로, 역사적 대조군(IntReALL BCP 2020 SR SOC 유도군 대 IntReALL SR 2010 B군, 에프라투주맙 제외)과 비교
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이중특이적 T세포 접합체 BiTE
다른 이름들:
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활성 비교기: CR2, 공고화와 함께 HR
역사적 대조군과 비교한 HC1 및 블리나투모맙 1코스 후 동종조혈모세포이식이 적용된 단일 군 임상시험
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이중특이적 T세포 접합체 BiTE
다른 이름들:
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활성 비교기: 고립된 골수외 발현
SCA3 화학요소를 블리나투모맙으로 대체한 IntReALL SR 2010 Arm A(ALL-REZ BFM 2002) 단일군 임상시험으로, 과거 대조군과 비교됩니다.
SR 환자는 추가 전통적 통합요법, 국소 방사선 조사 및 유지요법을 받으며, HR 환자는 블리나투모맙 투여 후 동종 조혈모세포이식을 받게 됩니다.
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이중특이적 T세포 접합체 BiTE
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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SR 유도 EFS
기간: 등록부터 치료 종료 후 2년까지
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종말점 관련 사건(무반응, 관해 중 사망, 재발, 이차성 악성 종양)까지 또는 추적 관찰 종료까지의 생존 기간
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등록부터 치료 종료 후 2년까지
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SR-MRD 양성 반응 강화 DFS
기간: 치료 종료 후 2년까지
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완전 관해 달성 후 생존 기간(관해 중 사망, 재발, 이차 악성 종양 등 관련 사건 발생 시점까지 또는 추적 관찰 종료 시점까지)
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치료 종료 후 2년까지
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CR2 통합 DSF와 함께하는 HR
기간: 등록부터 치료 종료 후 2년까지
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완전관해 달성 후 사망(관해 중 사망, 재발, 이차성 악성 종양) 또는 추적 관찰 종료 시점까지의 생존 기간
|
등록부터 치료 종료 후 2년까지
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격리된 골수 외 징후: EFS
기간: 등록부터 치료 종료 후 2년까지
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종점 관련 사건(무반응, 관해 중 사망, 재발, 이차성 악성 종양) 또는 추적 관찰 종료 시까지 생존 기간
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등록부터 치료 종료 후 2년까지
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SR 유도: 약동학 이노투주맙
기간: 등록부터 28일까지
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누적 농도-시간 곡선 하 면적 (AUC)
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등록부터 28일까지
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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격리된 골수 외 징후: EFS
기간: 등록부터 치료 종료 후 2년까지
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종점 관련 사건(무반응, 관해 중 사망, 재발, 이차성 악성 종양) 또는 추적 관찰 종료 시까지 생존 기간
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등록부터 치료 종료 후 2년까지
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SR 유도: MRD
기간: 유도 치료 28일차
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유도 후 유세포 및/또는 PCR 기법으로 정량화된 MRD 음성률
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유도 치료 28일차
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SR-MRD 양호 반응 공고: OS
기간: 등록부터 치료 종료 후 2년까지
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사망 또는 추적 관찰 종료 시까지의 생존 기간
|
등록부터 치료 종료 후 2년까지
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SR 유도: 동종 조혈모세포 이식
기간: 등록 후 14주에서 20주
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동종 조혈모세포이식이 필요한 환자의 비율
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등록 후 14주에서 20주
|
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SR 유도: OS
기간: 등록 시부터 치료 종료 후 2년까지
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사망 시까지 또는 추적 관찰 종료 시까지의 생존 기간
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등록 시부터 치료 종료 후 2년까지
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|
SR 유도: 독성
기간: 등록부터 프로토콜 치료 종료까지
|
독성 (CTCAE 등급 및 중대한 이상사례 보고서로 평가)
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등록부터 프로토콜 치료 종료까지
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SR 유도: CD19 양성 세포
기간: 등록 후 9주
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SCB1 투여 후 Blinatumomab 투여 전 CD19 양성 세포 환자 비율
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등록 후 9주
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SR-MRD 양성 반응 공고: 독성
기간: 등록부터 치료 종료까지(132주)
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독성 (CTCAE 등급 및 중대한 이상사례 보고서로 정량화됨)
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등록부터 치료 종료까지(132주)
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고립된 골수외 징후: OS
기간: 치료 종료 후 2년까지
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사망 또는 추적 관찰 종료 시까지의 생존 기간
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치료 종료 후 2년까지
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고립된 골수 외 증상: MRD에 따른 무병생존율
기간: 치료 종료 후 2년까지
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유도 치료 후 완전 관해 달성 시점부터 말기 관련 사건(완전 관해 상태에서의 사망, 재발, 이차성 악성 종양) 발생 시점까지 또는 주치의에 의한 추적 관찰 종료 시점까지의 생존 기간 (컷오프 10-4)
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치료 종료 후 2년까지
|
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CR2 공고와 함께 HR: OS
기간: 치료 종료 후 2년까지
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사망 또는 추적 관찰 종료 시까지의 생존 기간
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치료 종료 후 2년까지
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CR2 공고와 함께 HR: 독성
기간: 등록부터 치료 종료까지(조혈모세포이식 후 100일)
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독성 (CTCAE 등급 및 중대한 이상사례 보고서로 평가)
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등록부터 치료 종료까지(조혈모세포이식 후 100일)
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HR with CR2 consolidation: MRD
기간: 등록 후 13주
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유세포 분석 및/또는 PCR 기법으로 정량화된 동종 조혈모세포이식 전 MRD 음전율
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등록 후 13주
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CR2 공고 상태에서의 HR: 동종 조혈모세포이식
기간: 등록 후 14주
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알로-HSCT 비율
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등록 후 14주
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이노투주맙 약동학
기간: 등록부터 유도 치료 종료(28일차)까지, 이노투주맙 주입 시작 전 및 시작 후 1시간
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이노투주맵의 최대 및 최저 농도
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등록부터 유도 치료 종료(28일차)까지, 이노투주맙 주입 시작 전 및 시작 후 1시간
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Inotuzumab PK 노출-반응 관계
기간: 등록부터 유도 종료(28일차)까지
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이노투주맙 AUC에 따른 CR 및 MRD 음성률
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등록부터 유도 종료(28일차)까지
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Arend Elisabeth von Stackelberg, Dr. med., MD, Charité - Universitätsmedizin
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Locatelli F, Zugmaier G, Rizzari C, Morris JD, Gruhn B, Klingebiel T, Parasole R, Linderkamp C, Flotho C, Petit A, Micalizzi C, Mergen N, Mohammad A, Kormany WN, Eckert C, Moricke A, Sartor M, Hrusak O, Peters C, Saha V, Vinti L, von Stackelberg A. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):843-854. doi: 10.1001/jama.2021.0987.
- von Stackelberg A, Locatelli F, Zugmaier G, Handgretinger R, Trippett TM, Rizzari C, Bader P, O'Brien MM, Brethon B, Bhojwani D, Schlegel PG, Borkhardt A, Rheingold SR, Cooper TM, Zwaan CM, Barnette P, Messina C, Michel G, DuBois SG, Hu K, Zhu M, Whitlock JA, Gore L. Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2016 Dec 20;34(36):4381-4389. doi: 10.1200/JCO.2016.67.3301. Epub 2016 Oct 31.
- Jabbour E, Short NJ, Jain N, Huang X, Montalban-Bravo G, Banerjee P, Rezvani K, Jiang X, Kim KH, Kanagal-Shamanna R, Khoury JD, Patel K, Kadia TM, Daver N, Chien K, Alvarado Y, Garcia-Manero G, Issa GC, Haddad FG, Kwari M, Thankachan J, Delumpa R, Macaron W, Garris R, Konopleva M, Ravandi F, Kantarjian H. Ponatinib and blinatumomab for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia: a US, single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2023 Jan;10(1):e24-e34. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00319-2. Epub 2022 Nov 16.
- Foa R, Bassan R, Elia L, Piciocchi A, Soddu S, Messina M, Ferrara F, Lunghi M, Mule A, Bonifacio M, Fracchiolla N, Salutari P, Fazi P, Guarini A, Rambaldi A, Chiaretti S. Long-Term Results of the Dasatinib-Blinatumomab Protocol for Adult Philadelphia-Positive ALL. J Clin Oncol. 2024 Mar 10;42(8):881-885. doi: 10.1200/JCO.23.01075. Epub 2023 Dec 21.
- Brown PA, Ji L, Xu X, Devidas M, Hogan LE, Borowitz MJ, Raetz EA, Zugmaier G, Sharon E, Bernhardt MB, Terezakis SA, Gore L, Whitlock JA, Pulsipher MA, Hunger SP, Loh ML. Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Disease-Free Survival in Children, Adolescents, and Young Adults With First Relapse of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):833-842. doi: 10.1001/jama.2021.0669.
- Eckert C, Parker C, Moorman AV, Irving JA, Kirschner-Schwabe R, Groeneveld-Krentz S, Revesz T, Hoogerbrugge P, Hancock J, Sutton R, Henze G, Chen-Santel C, Attarbaschi A, Bourquin JP, Sramkova L, Zimmermann M, Krishnan S, von Stackelberg A, Saha V. Risk factors and outcomes in children with high-risk B-cell precursor and T-cell relapsed acute lymphoblastic leukaemia: combined analysis of ALLR3 and ALL-REZ BFM 2002 clinical trials. Eur J Cancer. 2021 Jul;151:175-189. doi: 10.1016/j.ejca.2021.03.034. Epub 2021 May 16.
- Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, von Stackelberg A, Barth A, zur Stadt U, Schrauder A, Trka J, Gaspar N, Seeger K, Henze G, Cave H, Eckert C; Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia: a more precise definition of "isolated" and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Blood. 2007 Dec 1;110(12):4022-9. doi: 10.1182/blood-2007-04-082040. Epub 2007 Aug 24.
- Eckert C, Henze G, Seeger K, Hagedorn N, Mann G, Panzer-Grumayer R, Peters C, Klingebiel T, Borkhardt A, Schrappe M, Schrauder A, Escherich G, Sramkova L, Niggli F, Hitzler J, von Stackelberg A. Use of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation based on minimal residual disease response improves outcomes for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia in the intermediate-risk group. J Clin Oncol. 2013 Jul 20;31(21):2736-42. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5680. Epub 2013 Jun 17.
- Bader P, Kreyenberg H, von Stackelberg A, Eckert C, Salzmann-Manrique E, Meisel R, Poetschger U, Stachel D, Schrappe M, Alten J, Schrauder A, Schulz A, Lang P, Muller I, Albert MH, Willasch AM, Klingebiel TE, Peters C. Monitoring of minimal residual disease after allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia allows for the identification of impending relapse: results of the ALL-BFM-SCT 2003 trial. J Clin Oncol. 2015 Apr 10;33(11):1275-84. doi: 10.1200/JCO.2014.58.4631. Epub 2015 Jan 20.
- Lissat A, van Schewick C, Steffen IG, Arakawa A, Bourquin JP, Burkhardt B, Henze G, Mann G, Peters C, Sramkova L, Eckert C, von Stackelberg A, Chen-Santel C. Other (Non-CNS/Testicular) Extramedullary Localizations of Childhood Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoblastic Lymphoma-A Report from the ALL-REZ Study Group. J Clin Med. 2021 Nov 14;10(22):5292. doi: 10.3390/jcm10225292.
- Buchmann S, Schrappe M, Baruchel A, Biondi A, Borowitz M, Campbell M, Cario G, Cazzaniga G, Escherich G, Harrison CJ, Heyman M, Hunger SP, Kiss C, Liu HC, Locatelli F, Loh ML, Manabe A, Mann G, Pieters R, Pui CH, Rives S, Schmiegelow K, Silverman LB, Stary J, Vora A, Brown P. Remission, treatment failure, and relapse in pediatric ALL: an international consensus of the Ponte-di-Legno Consortium. Blood. 2022 Mar 24;139(12):1785-1793. doi: 10.1182/blood.2021012328.
- Brivio E, Locatelli F, Lopez-Yurda M, Malone A, Diaz-de-Heredia C, Bielorai B, Rossig C, van der Velden VHJ, Ammerlaan ACJ, Thano A, van der Sluis IM, den Boer ML, Chen Y, Sleight B, Brethon B, Nysom K, Sramkova L, Ora I, Vinti L, Chen-Santel C, Zwaan CM. A phase 1 study of inotuzumab ozogamicin in pediatric relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ITCC-059 study). Blood. 2021 Mar 25;137(12):1582-1590. doi: 10.1182/blood.2020007848.
- Wu JH, Pennesi E, Bautista F, Garrett M, Fukuhara K, Brivio E, Ammerlaan ACJ, Locatelli F, van der Sluis IM, Rossig C, Chen-Santel C, Bielorai B, Petit A, Stary J, Diaz-de-Heredia C, Rives S, O'Marcaigh A, Rizzari C, Engstler G, Nysom K, Rubio-San-Simon A, Bruno B, Bertrand Y, Brethon B, Rialland F, Plat G, Dirksen U, Sramkova L, Zwaan CM, Huitema ADR. Population Pharmacokinetics of Inotuzumab Ozogamicin in Pediatric Relapsed/Refractory B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia: Results of Study ITCC-059. Clin Pharmacokinet. 2024 Jul;63(7):981-997. doi: 10.1007/s40262-024-01386-z. Epub 2024 Jun 22.
- Stock W, Martinelli G, Stelljes M, DeAngelo DJ, Gokbuget N, Advani AS, O'Brien S, Liedtke M, Merchant AA, Cassaday RD, Wang T, Zhang H, Vandendries E, Jabbour E, Marks DI, Kantarjian HM. Efficacy of inotuzumab ozogamicin in patients with Philadelphia chromosome-positive relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 2021 Mar 15;127(6):905-913. doi: 10.1002/cncr.33321. Epub 2020 Nov 24.
- Pennesi E, Michels N, Brivio E, van der Velden VHJ, Jiang Y, Thano A, Ammerlaan AJC, Boer JM, Beverloo HB, Sleight B, Chen Y, Vormoor-Burger B, Rives S, Bielorai B, Rossig C, Petit A, Rizzari C, Engstler G, Stary J, Bautista Sirvent FJ, Chen-Santel C, Bruno B, Bertrand Y, Rialland F, Plat G, Reinhardt D, Vinti L, Von Stackelberg A, Locatelli F, Zwaan CM. Inotuzumab ozogamicin as single agent in pediatric patients with relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia: results from a phase II trial. Leukemia. 2022 Jun;36(6):1516-1524. doi: 10.1038/s41375-022-01576-3. Epub 2022 Apr 25.
- Rabik CA, Wang S, Chadda R, Przepiorka D, Vallejo J, Jiang X, Theoret MR, de Claro RA. FDA Approval Summary: Blinatumomab for the Treatment of B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia in the Consolidation Phase of Multiphase Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2025 Oct 15;31(20):4230-4238. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-1034.
- Mejstrikova E, Klinger M, Markovic A, Zugmaier G, Locatelli F. CD19 expression in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia pre- and post-treatment with blinatumomab. Pediatr Blood Cancer. 2021 Dec;68(12):e29323. doi: 10.1002/pbc.29323. Epub 2021 Sep 14.
- Kantarjian H, Haddad FG, Jain N, Sasaki K, Short NJ, Loghavi S, Kanagal-Shamanna R, Jorgensen J, Khouri I, Kebriaei P, Alvarado Y, Kadia T, Paul S, Garcia-Manero G, Dabaja B, Yilmaz M, Jacob J, Garris R, O'Brien S, Ravandi F, Jabbour E. Results of salvage therapy with mini-hyper-CVD and inotuzumab ozogamicin with or without blinatumomab in pre-B acute lymphoblastic leukemia. J Hematol Oncol. 2023 May 2;16(1):44. doi: 10.1186/s13045-023-01444-2.
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