Trwałość hipertonicznej soli fizjologicznej w celu zwiększenia klirensu śluzowo-rzęskowego w mukowiscydozie

Zmniejszenie wysokości płynu wyściółki nabłonka w mukowiscydozie (CF) w wyniku zmniejszonej funkcji kanału chlorkowego regulatora przewodnictwa przezbłonowego mukowiscydozy (CFTR) i związana z tym zwiększona aktywność kanału sodowego (Na) nabłonka (ENaC) powoduje upośledzenie funkcji śluzowo-rzęskowych klirens (MCC), zastój śluzu, zapalenie, infekcja i ostatecznie postępujące rozstrzenie oskrzeli. Wdychanie hipertonicznej soli fizjologicznej (HS), poprzez bezpośrednie działanie osmotyczne na drogi oddechowe, powoduje wzrost wysokości płynu wyścielającego nabłonek in vitro i wzrost MCC in vivo, co zmierzono po inhalacji radioznacznika za pomocą scyntygrafii gamma (Sood i wsp. 2003). MCC jako biomarker jest weryfikowany w klinice, ponieważ podawanie wziewnej hipertonicznej soli fizjologicznej (HS) pacjentom z mukowiscydozą skutkuje krótko- i średnioterminową poprawą w MCC (Donaldson i wsp. 2006), podczas gdy długotrwałe podawanie HS wiąże się z poprawą punktów końcowych rejestracji czynności płuc i zaostrzeń płucnych (Elkins i in. 2006). Opierając się w dużej mierze na tych badaniach, HS zyskał akceptację w społeczności chorych na mukowiscydozę, przy czym szacuje się, że do 50% pacjentów jest leczonych tą terapią. MCC/CC jest zatem doskonałym wyborem jako punkt końcowy Proof of Concept do eksploracyjnych badań klinicznych modulatorów ENaC. Wcześniejsze doświadczenie kliniczne z amilorydem blokującym ENaC, który gwałtownie poprawia MCC u zdrowych ochotników (Sood i wsp. 2003), ale nie poprawił czynności płuc w długoterminowych badaniach mukowiscydozy (Pons i wsp. 2000), sugeruje, że trwała modulacja ENaC będzie być niezbędne do osiągnięcia sukcesu klinicznego. Uważa się, że do uzyskania wymaganej trwałości wymagana będzie modulacja ENaC przez okres co najmniej 4 godzin. Ta trwałość powinna również umożliwiać dawkowanie dwa razy dziennie. Dla porównania musimy znać skuteczność HS w tym samym okresie. Zatem badanie to ma na celu ocenę 1) czasu trwania działania do 4 godzin dla wziewnego hipertonicznego roztworu soli fizjologicznej (7%) u dorosłych pacjentów z mukowiscydozą oraz 2) zmienności pomiarów MCC/CC z leczeniem HS i bez niego. Oceny te w UNC zostaną porównane z podobnymi pomiarami na Johns Hopkins University (JHU) dla Novartis w celu określenia wykonalności przyszłych badań wieloośrodkowych z wykorzystaniem MCC/CC jako pierwszorzędowego punktu końcowego.