Durabilidade da solução salina hipertônica para melhorar a depuração mucociliar na fibrose cística

Uma redução na altura do fluido do revestimento epitelial na fibrose cística (FC) como consequência da diminuição da função do canal de cloreto regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) e o aumento relacionado da atividade do canal epitelial de sódio (Na) (ENaC) resulta em comprometimento mucociliar depuração (MCC), estase de muco, inflamação, infecção e, finalmente, bronquiectasia progressiva. A inalação de solução salina hipertônica (HS), por meio de um efeito osmótico direto nas vias aéreas, resulta em um aumento na altura do fluido de revestimento epitelial in vitro e um aumento no MCC in vivo, conforme medido após a inalação de um radiofármaco com cintilografia gama (Sood, et al 2003). O MCC como um biomarcador está sendo validado na clínica, pois a administração de solução salina hipertônica (HS) inalada a pacientes com fibrose cística resulta em melhorias de curto e médio prazo no MCC (Donaldson, et al 2006), enquanto a administração a longo prazo de HS está associado a melhorias nos parâmetros de registro da função pulmonar e exacerbações pulmonares (Elkins, et al 2006). Com base em grande parte desses estudos, o HS ganhou aceitação na comunidade de FC, com estimativas de até 50% dos pacientes sendo tratados com essa terapia. O MCC/CC é, portanto, uma excelente escolha como endpoint de Prova de Conceito para estudos clínicos exploratórios de moduladores ENaC. A experiência clínica anterior com o bloqueador ENaC amilorida, que melhora o MCC de forma aguda em voluntários saudáveis ​​(Sood, et al 2003), mas falhou em melhorar a função pulmonar em estudos de longo prazo na FC (Pons, et al 2000), sugere que a modulação ENaC durável irá ser necessária para o sucesso clínico. Acredita-se que a modulação do ENaC por um período de pelo menos 4 horas será necessária para atingir a durabilidade necessária. Essa durabilidade também deve permitir a dosagem duas vezes ao dia. Para comparação, precisamos saber a eficácia do HS nesse mesmo período. Assim, este estudo pretende avaliar 1) a duração da ação de até 4 horas para solução salina hipertônica inalada (7%) em pacientes adultos com FC e 2) a variabilidade das medições de MCC/CC com e sem tratamento com HS. Essas avaliações na UNC serão comparadas com medidas semelhantes na Johns Hopkins University (JHU) para a Novartis para determinar a viabilidade de futuros estudos multicêntricos usando MCC/CC como um endpoint primário.