Durata della soluzione salina ipertonica per migliorare la clearance mucociliare nella fibrosi cistica

Una riduzione dell'altezza del fluido di rivestimento epiteliale nella fibrosi cistica (CF) come conseguenza della diminuzione della funzione del canale del cloruro del regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) e della relativa attività aumentata del canale epiteliale del sodio (Na) (ENaC) si traduce in un'alterazione della funzione mucociliare clearance (MCC), stasi del muco, infiammazione, infezione e infine bronchiectasie progressive. L'inalazione di soluzione salina ipertonica (HS), attraverso un effetto osmotico diretto sulle vie aeree, determina un aumento dell'altezza del fluido di rivestimento epiteliale in vitro e un aumento dell'MCC in vivo misurato dopo l'inalazione di un radiotracciante con scintigrafia gamma (Sood, et al. 2003). MCC come biomarcatore viene convalidato in clinica, poiché la somministrazione di soluzione salina ipertonica inalata (HS) a pazienti con fibrosi cistica comporta miglioramenti a breve e medio termine nel MCC (Donaldson, et al 2006), mentre la somministrazione a lungo termine di HS è associato a miglioramenti negli endpoint di registrazione della funzione polmonare e delle riacutizzazioni polmonari (Elkins, et al 2006). Sulla base in gran parte di questi studi, l'HS ha guadagnato l'accettazione nella comunità CF, con stime fino al 50% dei pazienti trattati con questa terapia. MCC/CC è quindi una scelta eccellente come endpoint Proof of Concept per studi clinici esplorativi sui modulatori ENaC. La precedente esperienza clinica con il bloccante ENaC amiloride, che migliora acutamente il MCC in volontari sani (Sood, et al 2003) ma non è riuscito a migliorare la funzione polmonare negli studi a lungo termine nella FC (Pons, et al 2000), suggerisce che la modulazione ENaC durevole necessario per il successo clinico. Si ritiene che sarà necessaria la modulazione di ENaC per un periodo di almeno 4 ore per ottenere la durata necessaria. Questa durata dovrebbe anche consentire il dosaggio due volte al giorno. Per fare un confronto, dobbiamo conoscere l'efficacia di HS nello stesso periodo. Pertanto, questo studio ha lo scopo di valutare 1) la durata dell'azione fino a 4 ore per la soluzione salina ipertonica inalata (7%) nei pazienti adulti CF e 2) la variabilità delle misurazioni MCC/CC con e senza trattamento HS. Queste valutazioni presso l'UNC saranno confrontate con misure simili presso la Johns Hopkins University (JHU) affinché Novartis determini la fattibilità di futuri studi multicentrici utilizzando MCC/CC come endpoint primario.