Neoadjuwantowa immunoterapia durwalumabem i tremelimumabem u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego niekwalifikujących się do cisplatyny (NITIMIB)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat
• Podpisany formularz świadomej zgody
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Histologicznie potwierdzony naciekający mięśnie rak urotelialny pęcherza moczowego (T2-T4 i/lub N+). Pacjenci z mieszaną histologią muszą mieć dominujący wzór komórek przejściowych.
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.1
• Reprezentatywna świeża próbka guza; Próbki TURB (przezcewkowa resekcja pęcherza moczowego) muszą zawierać składnik inwazyjny mięśnia (co najmniej T2)

• Niekwalifikujący się do chemioterapii neoadiuwantowej opartej na cisplatynie na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

  • Klirens kreatyniny mniejszy niż 60 ml/min (24-godzinny mocz)
  • Ubytek słuchu Gr ≥ 2 wg CTCAE
  • CTCAE Gr ≥ 2 neuropatia
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
• Masa ciała >30 kg
• Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/µl
• Liczba białych krwinek > 2500/µl
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• AspAT, ALT i fosfataza zasadowa ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• INR i aPTT ≤ 1,5 x GGN
• Klirens kreatyniny w surowicy (CrCl) ≥ 40 ml/min na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta
• Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej.

Kryteria wyłączenia:

• Znana choroba przerzutowa
• Dopęcherzowa chemio- lub biologiczna/immunologiczna (BCG) terapia w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki leczniczej
• Leczenie Prio za pomocą terapii blokujących immunologiczne punkty kontrolne, takich jak przeciwciała terapeutyczne anty-CTLA-4, anty-PD1 i anty-PD-L1, w tym durwalumab i tremelimumab
• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegnera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, wielorak stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych Do tego badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy. Do tego badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I, otrzymujący stałą dawkę insuliny
• Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, a także mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab.
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek z badanych substancji pomocniczych.
• Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają przestrzeganie zaleceń wymagania dotyczące badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia AE lub utrudniają pacjentowi wyrażenie świadomej pisemnej zgody.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa.
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej
• Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV
• Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B podczas badania przesiewowego) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C.
• Aktywna gruźlica
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub przewidywanym zapotrzebowaniem na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas badania. Dozwolone jest stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych, fizjologicznych dawek zastępczych glikokortykosteroidów i mineralokortykoidów
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek z badanych substancji pomocniczych.