Neoadjuvante Immuntherapie mit Durvalumab und Tremelimumab für Patienten mit Blasenkrebs, die für Cisplatin nicht geeignet sind (NITIMIB)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre
• Unterschriebene Einverständniserklärung
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Histologisch bestätigtes muskelinvasives Urothelkarzinom der Blase (T2-T4 und/oder N+). Patienten mit gemischten Histologien müssen ein dominantes Übergangszellmuster aufweisen.
• Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1-Kriterien
• Repräsentative frische Tumorprobe; TURB-Proben (transurethrale Blasenresektion) müssen eine muskelinvasive Komponente enthalten (mindestens T2)

• Ungeeignet für eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien:

  • Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min (24-Stunden-Urin)
  • CTCAE Gr ≥ 2 Hörverlust
  • CTCAE Gr ≥ 2 Neuropathie
• Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
• Körpergewicht > 30 kg
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/µl
• Leukozytenzahlen > 2500/µl
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µl
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• INR und aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Serum-Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für prämenopausale Frauen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte metastatische Erkrankung
• Intravesikale Chemo- oder biologische/Immuntherapie (BCG) innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis
• Prio-Behandlung mit Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien wie therapeutischen Anti-CTLA-4-, Anti-PD1- und Anti-PD-L1-Antikörpern, einschließlich Durvalumab und Tremelimumab
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Anti-Phospholipid-Syndrom, Wegner-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte unter stabiler Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons sind für diese Studie geeignet. Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, sind für diese Studie geeignet
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats.
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, sowie männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Prüfpräparate oder einen der Hilfsstoffe der Studie.
• Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber beschränkt auf, anhaltende Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Compliance einschränken würden Studienanforderungen, erhöhen das Risiko des Auftretens von unerwünschten Ereignissen erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
• Patienten mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation
• Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), medikamenteninduzierte Pneumonitis, organisierende Pneumonie oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans
• Positiver HIV-Test
• Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigentest beim Screening) oder Hepatitis C.
• Aktive Tuberkulose
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn oder erwarteter Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, physiologischen Ersatzdosen von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist erlaubt
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Studienhilfsstoffe.