Immunoterapia neoadiuvante con Durvalumab e Tremelimumab per i pazienti con carcinoma della vescica non idonei al cisplatino (NITIMIB)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• Modulo di consenso informato firmato
• Performance status ECOG di 0 o 1
• Carcinoma uroteliale muscolo-invasivo della vescica confermato istologicamente (T2-T4 e/o N+). I pazienti con istologie miste devono avere un pattern cellulare transitorio dominante.
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1
• Esemplare di tumore fresco rappresentativo; I campioni TURB (resezione transuretrale della vescica) devono contenere una componente muscolo invasiva (almeno T2)

• Non idoneo a ricevere chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino sulla base di almeno uno dei seguenti criteri:

  • Clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min (urina delle 24 ore)
  • CTCAE Gr ≥ 2 ipoacusia
  • CTCAE Gr ≥ 2 neuropatia
• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• Peso corporeo >30 kg
• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/µl
• Conta leucocitaria > 2500/µl
• Conta piastrinica ≥ 100.000/µl
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
• AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
• INR e aPTT ≤ 1,5 x ULN
• Clearance della creatinina sierica (CrCl) ≥ 40 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per la donna in premenopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa.

Criteri di esclusione:

• Malattia metastatica nota
• Terapia intravescicale chemio o biologica/immunitaria (BCG) entro 6 settimane dalla prima dose di trattamento
• Trattamento Prio con terapie di blocco del checkpoint immunitario come anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD1 e anti-PD-L1, inclusi durvalumab e tremelimumab
• Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegner, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi, vasculite o glomerulonefrite I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo sono eleggibili per questo studio. I pazienti con diabete mellito di tipo I controllato con una dose stabile di regime insulinico sono eleggibili per questo studio
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco sperimentale.
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento, nonché pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di combinazione durvalumab + tremelimumab.
• - Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci sperimentali in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti dello studio.
• Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
• Malattie intercorrenti non controllate, incluse, ma limitate a, infezione in corso, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con requisiti dello studio, aumentano sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettono la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
• Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti, aritmie instabili o angina instabile.
• Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace
• Test positivo per l'HIV
• Pazienti con epatite B attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B positivo allo screening) o epatite C.
• Tubercolosi attiva
• Somministrazione di un vaccino vivo e attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento
• Infezione grave entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• - Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento o richiesta anticipata di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria, dosi fisiologiche sostitutive di glucocorticoidi e mineralcorticoidi
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti dello studio.