Pooperacyjna terapia adjuwantowa rekombinowanym interferonem-alfa po wyleczalnej resekcji HCC

1. Tło

   Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka w Hongkongu, a większość z nich jest związana z wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Resekcja wątroby pozostaje jedyną opcją terapeutyczną, która może dać tym pacjentom szansę na długoterminowe przeżycie. Chociaż bezpieczeństwo hepatektomii uległo poprawie, nawroty pooperacyjne są częste. W zależności od wielkości guzów pierwotnych, ostatnie doniesienia z Japonii, Francji i Hongkongu1 wykazały, że odsetek nawrotów pooperacyjnych wynosił od 20 do 64% w ciągu jednego roku i od 57 do 81% w ciągu 3 lat.

   Podczas gdy pozostałości wątrobowe są dominującym miejscem nawrotu, zajęcie narządów pozawątrobowych nie było rzadkie. Istnieją trzy możliwe mechanizmy rozwoju nawrotu choroby:

   i) resztkowe komórki nowotworowe z powodu niewystarczającego marginesu resekcji ii) subkliniczne przerzuty, które występują przed lub podczas resekcji wątroby iii) metachroniczna wieloośrodkowa hepatokarcynogeneza, która może być związana z martwiczym zapaleniem leżącym u podstaw przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby i aktywnością onkogenną wirusów zapalenia wątroby.

   Podejmowana przez chirurga próba zapobieżenia nawrotom poprzez bardziej rozległą resekcję jest zabroniona ze względu na konieczność zachowania funkcji wątroby. Ponadto nawet duża resekcja wątroby nie gwarantuje uniknięcia nawrotu, ponieważ metachroniczne guzy wieloogniskowe mogą rozwijać się w całej wątrobie. Teoretycznie całkowita hepatektomia i przeszczep wątroby usuwają zarówno subkliniczne przerzuty w wątrobie, jak i zapobiegają zmianom metachronicznym. Niestety, przy terapii immunosupresyjnej nawroty są częste, a guzy rosną szybciej, co ilustruje znaczenie nadzoru immunologicznego gospodarza w zapobieganiu rozwojowi nawrotów.

   Zgłaszano stosowanie pooperacyjnej chemioterapii regionalnej i ogólnoustrojowej. Chociaż badania retrospektywne wykazały zachęcające wyniki, liczba badań prospektywnych jest ograniczona. Pozytywny wynik doustnego stosowania 1-heksylokarbomylo-5-fluorouracylu w wieloośrodkowym badaniu, o którym donosili Yamamoto i współpracownicy, był wątpliwy, ponieważ leczenie zostało zawieszone z powodu działań niepożądanych u 44% pacjentów. Nasze jednoośrodkowe, prospektywne, randomizowane badanie przeprowadzone w Queen Mary Hospital (QMH) przy użyciu kombinacji przeztętniczej chemoembolizacji i ogólnoustrojowej epirubicyny wykazało wyższy odsetek nawrotów pozawątrobowych i gorsze wyniki przy zastosowaniu chemioterapii adjuwantowej. Przyczyny niepowodzenia chemioterapii uzupełniającej obejmują:

   i) HCC rośnie wolno, a zatem jest oporny na leki cytotoksyczne. ii) towarzysząca marskość wątroby ogranicza maksymalną tolerowaną intensywność chemioterapii iii) leki przeciwnowotworowe mogą niekorzystnie wpływać na odporność gospodarza

2. Interferon alfa-2b

   Interferon alfa-2b jest rekombinowaną formą ludzkiego interferonu. Interferony to cytokiny o działaniu przeciwwirusowym, antyproliferacyjnym i immunomodulującym. Interferon może zatrzymać replikację zarówno wirusa zapalenia wątroby typu B, jak i wirusa zapalenia wątroby typu C, zmniejszając w ten sposób nasilenie przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby. Aktywność histologiczna przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby jest ważnym czynnikiem ryzyka nawrotu związanego z metachroniczną wieloośrodkową karcynogenezą, a wykazano, że stosowanie interferonu zmniejsza częstość występowania HCC u pacjentów z marskością wątroby spowodowaną wirusowym zapaleniem wątroby typu C i prawdopodobnie wirusowym zapaleniem wątroby typu B.

   Interferon ma silne działanie antyproliferacyjne na linię komórkową wątrobiaka PLC/PRF/5 w sposób zależny od dawki, zarówno in vitro, jak i in vivo. Zastosowanie interferonu zastosowano u pacjentów z nieoperacyjnym HCC, u których wskaźnik regresji guza i wskaźnik przeżycia były wyższe niż w przypadku kontroli placebo lub środków chemioterapeutycznych, takich jak doksorubicyna.

   Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej od pacjentów z HCC mają znacznie zmniejszoną cytotoksyczność wobec linii komórkowych wątrobiaka. Wykazano, że interferon normalizuje subpopulację limfocytów T i wzmacnia działanie cytotoksyczne przeciwko linii komórkowej wątrobiaka wytwarzającej HBsAg in vitro.

3. Działania niepożądane interferonu

   Interferon alfa-2b jest zarejestrowany w Hongkongu do leczenia HCC i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z nieoperacyjnym HCC interferon ma znacznie mniejszą częstość śmiertelnych skutków ubocznych w porównaniu z doksorubicyną. U większości pacjentów występują objawy grypopodobne, w tym gorączka, ból głowy, zmęczenie i bóle mięśni, które zwykle ustępują samoistnie w miarę kontynuacji leczenia. Mniej powszechne, ale poważniejsze działania niepożądane obejmują łysienie, leukopenię, trombocytopenię, depresję, drażliwość i pogorszenie stanu psychicznego. Działania niepożądane są zależne od dawki i większość z nich jest odwracalna po zmniejszeniu dawki. Stosowanie dużych dawek interferonu było dobrze tolerowane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym HCC.

4. Racjonalne uzasadnienie

Interferon ma działanie przeciwwirusowe, antyproliferacyjne i immunodulacyjne. Był stosowany klinicznie w leczeniu nieoperacyjnego HCC oraz wirusowego zapalenia wątroby typu B i C. Może potencjalnie zmniejszyć częstość nawrotów z powodu resztkowych komórek nowotworowych lub metachronicznej choroby wieloogniskowej u pacjentów po resekcji HCC.