Postoperativ adjuverende terapi med rekombinant interferon-alfa efter kurativ resektion af HCC

1. Baggrund

   Hepatocellulært karcinom (HCC) er den næsthyppigste årsag til kræftdød i Hong Kong, og størstedelen er relateret til hepatitis B. Leverresektion er forblevet den eneste terapeutiske mulighed, der kan tilbyde disse patienter en chance for langsigtet overlevelse. Selvom sikkerheden ved hepatektomi er forbedret, er postoperative tilbagefald hyppige. Afhængigt af størrelsen af ​​de primære tumorer viste nylige rapporter fra Japan, Frankrig og Hong Kong1, at den postoperative recidivrate var 20 til 64 % efter et år og 57 til 81 % efter 3 år.

   Mens leverresten er det dominerende sted for recidiv, var involvering af ekstrahepatiske organer ikke sjælden. Der er tre mulige mekanismer for udvikling af tilbagevendende sygdom:

   i) resterende tumorceller på grund af en utilstrækkelig resektionsmargin ii) subklinisk metastase, der forekommer før eller under leverresektion iii) metakron multicentrisk hepatokarcinogenese, som kan være relateret til den underliggende nekroinflammation af kronisk aktiv hepatitis og onkogene aktiviteter af hepatitisvirus.

   Kirurgens forsøg på at forhindre tilbagefald ved mere omfattende resektion er forbudt af behovet for at bevare leverfunktionen. Desuden kan selv en større leverresektion ikke garantere frihed for tilbagefald, da metakrone multicentriske tumorer kan udvikle sig i hele leveren. Teoretisk fjerner total hepatektomi og levertransplantation både de subkliniske metastaser i leveren og forhindrer metakrone læsioner. Uheldigvis med immunsuppressiv terapi er recidiv hyppige, og tumorer vokser hurtigere, hvilket illustrerer vigtigheden af ​​værtens immunovervågning for at forhindre udviklingen af ​​recidiv.

   Anvendelse af postoperativ regional og systemisk kemoterapi er blevet rapporteret. Selvom retrospektive undersøgelser har vist opmuntrende resultater, er der kun et begrænset antal prospektive forsøg. Det gunstige resultat af brugen af ​​oral 1-hexylcarbomyl-5-fluorouracil i et multicenterforsøg som rapporteret af Yamamoto og kolleger var tvivlsomt, da behandlingen blev suspenderet på grund af bivirkninger hos 44 % af patienterne. Vores enkeltcenter prospektive randomiserede undersøgelse udført på Queen Mary Hospital (QMH) ved brug af en kombination af transarteriel kemoembolisering og systemisk epirubicin viste en højere ekstrahepatisk recidivrate og dårligere resultat ved brug af adjuverende kemoterapi. Årsagerne til svigt af adjuverende kemoterapi omfatter:

   i) HCC er langsomt voksende og dermed cytotoksisk lægemiddelresistent. ii) den associerede levercirrhose begrænser den maksimalt tolererede intensitet af kemoterapi iii) anticancermidlerne kan påvirke værtens immunitet negativt

2. Interferon alfa-2b

   Interferon alpha-2b er en rekombinant form af humant interferon. Interferoner er cytokiner med antivirale, antiproliferative og immunodulatoriske virkninger. Interferon kan standse replikationen af ​​både hepatitis B- og hepatitis C-virus og dermed reducere sværhedsgraden af ​​den kroniske aktive hepatitis. Den histologiske aktivitet af kronisk aktiv hepatitis er en vigtig risikofaktor for tilbagefald relateret til metakron multicentrisk hepatokarcinogenese, og brugen af ​​interferon har vist sig at reducere forekomsten af ​​HCC hos patienter med cirrhose på grund af hepatitis C og muligvis hepatitis B.

   Interferon har en kraftig antiproliferativ effekt på hepatomcellelinje PLC/PRF/5 på en dosisafhængig måde både in vitro og in vivo. Brugen af ​​interferon er blevet anvendt til patienter med inoperabel HCC med en tumorregression og overlevelsesrate, der er bedre end placebokontrol eller kemoterapeutiske midler såsom doxorubicin.

   Perifere mononukleære blodceller fra patienter med HCC har betydeligt reduceret cytotoksicitet mod hepatomcellelinjer. Interferon har vist sig at normalisere T-lymfocytsubpopulationen og øge den cytotoksiske aktivitet mod en HBsAg-producerende hepatomcellelinje in vitro.

3. Interferon bivirkninger

   Interferon alpha-2b er registreret til behandling af HCC og kronisk hepatitis B i Hong Kong. Hos patienter med uoperabelt HCC har interferon en meget lavere forekomst af dødelige bivirkninger sammenlignet med doxorubicin. De fleste patienter oplever influenzalignende symptomer, herunder feber, hovedpine, træthed og myalgi, som normalt aftager spontant ved fortsat behandling. Mindre almindelige, men mere alvorlige bivirkninger omfatter alopeci, leukopeni, trombocytopeni, depression, irritabilitet og mental forringelse. Bivirkningerne er dosisafhængige, og størstedelen er reversible med en reduktion i dosis. Brugen af ​​højdosis interferon er blevet veltolereret i kliniske forsøg med patienter med uoperabelt HCC.

4. Begrundelse

Interferon har antivirale, anti-proliferative og immunodulerende aktiviteter. Det er blevet brugt klinisk til behandling af uoperabelt HCC samt viral hepatitis B og C. Det kan potentielt reducere forekomsten af ​​recidiv på grund af resterende tumorceller eller metakron multicentrisk sygdom hos patienter efter resektion for HCC.