Próba tadalafilu w śródmiąższowej chorobie płuc w twardzinie skóry

Twardzina układowa (SSc, scleroderma) jest wieloukładową autoimmunologiczną chorobą reumatyczną, która powoduje stan zapalny, uszkodzenie naczyń i zwłóknienie. Oprócz zajęcia skóry, zwłóknienie wpływa również na wiele narządów wewnętrznych, w tym naczynia krwionośne, płuca, serce, nerki itp. Chociaż postęp w zrozumieniu patofizjologii i stosowaniu terapii immunosupresyjnej przyniósł znaczną poprawę rokowania w innych chorobach autoimmunologicznych, twardzina skóry nadal pozostaje chorobą o wysokiej śmiertelności, a przeżywalność 10-letnia poprawiła się jedynie z 54% do 66% w ciągu ostatnich 25 lat1. Ale w ciągu tych lat nastąpiła znacząca zmiana we wzorcu przyczyn śmiertelności. Częstość zgonów z powodu przełomu nerkowego znacznie się zmniejszyła (głównie dzięki skuteczności inhibitorów ACE), z 42% do 6% zgonów związanych z twardziną (p < 0,001), podczas gdy odsetek pacjentów z twardziną, którzy zmarli z powodu zwłóknienia płuc ( z powodu braku istotnego leczenia) od 6% do 33% (p 0,001). Częstość występowania nadciśnienia płucnego, niezależnie od PF, również znacząco wzrosła w tym okresie (p<0,05)1. Obecnie PAH i śródmiąższowa choroba płuc odpowiadają za większość zgonów związanych z twardziną. Podkreśla to potrzebę nowych terapii śródmiąższowej choroby płuc w twardzinie skóry, w celu poprawy śmiertelności i zachorowalności tych pacjentów.

Uważa się, że zwłóknienie skóry i narządów wewnętrznych w SSc jest spowodowane przejściem nieaktywnych fibroblastów do aktywowanych miofibroblastów, które charakterystycznie nadprodukują skórny kolagen włóknisty (typ I, III, V), enzymy modyfikujące kolagen i inną macierz zewnątrzkomórkową (ECM). ) komponenty2. Jedną z głównych cytokin zaangażowanych w ten proces jest transformujący czynnik wzrostu TGF β1 3. TGF-β jest normalnie wydzielany jako utajony kompleks, który musi zostać aktywowany w regionach pozakomórkowych przed związaniem swoich receptorów i wywołaniem efektów biologicznych. W fibroblastach skóry kilka białek błonowych, w tym integryna αVβ5 i trombospondyna 1 (TSP1), katalizuje aktywację utajonego TGF-β w lokalnym mikrośrodowisku4,5. Wiązanie TGF-β z receptorami typu II (TRII) rekrutuje receptory typu I (TRI) i aktywuje szereg szlaków transdukcji sygnału, w tym szlak Smad rdzenia (szlak kanoniczny) i szlaki inne niż Smad (kinaza białkowa aktywowana mitogenem [MAPK ], Rho itp.). TRI fosforyluje Smad3 na S423/S425 w obrębie C-końcowego MH2. Aktywowany pSmad3 wiąże się z Smad4, tworząc aktywowany heteromeryczny kompleks Smad. Kompleksy pSmad3/Smad4 wchodzą do jądra i łączą się z innymi czynnikami transkrypcyjnymi, regulując transkrypcje docelowych genów wymaganych do syntezy kolagenu, transformacji miofibroblastów i syntezy metaloproteinaz macierzy6.

Badania cyklofosfamidu wykazały niespójne wyniki dotyczące czynności płuc i przeżycia. W badaniu Scleroderma Lung Study (doustny cyklofosfomid) obserwowano jedynie niewielką poprawę w ocenie duszności, stabilizację (brak poprawy) FVC i brak wpływu na DLCO po 1 roku 7. Po 2 latach nie ma istotnej różnicy między żadnym z tych parametrów między grupą placebo a grupą leczoną8. W analizie decyzyjnej z wykorzystaniem modelu Markowa do oceny lat życia skorygowanych o jakość (QALY) autorzy doszli do wniosku, że doustny cyklofosfamid nie poprawia przeżycia ani jakości życia9. Późniejsza próba włóknienia pęcherzyków płucnych w twardzinie skóry (FAST) [cyklofosfamid dożylny, a następnie azatiopryna] nie wykazała znaczącej poprawy w zakresie pierwszorzędowych lub drugorzędowych punktów końcowych w grupie aktywnego leczenia w porównaniu z grupą otrzymującą placebo10. Niedawna metaanaliza wykazała, że ​​chociaż poprzednie badania z cyklofosfamidem wykazały statystycznie istotną poprawę czynności płuc, nie wykazały one istotnej klinicznie poprawy (>10% zmiana czynności płuc)10. Biorąc pod uwagę ryzyko infekcji i innych poważnych działań niepożądanych doustnego cyklofosfamidu, stosunek ryzyka do korzyści może nie być korzystny w przypadku długotrwałego stosowania tego leku. Doświadczenia z innymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak mykofenolan moeftilu11, azatiopryna (w monoterapii)12, rytuksymab13 są ograniczone do studiów przypadków lub badań otwartych i brakuje im randomizowanych badań kontrolnych z podwójnie ślepą próbą. Niemniej jednak potencjalne działania niepożądane związane z tymi czynnikami budzą obawy dotyczące ich długotrwałego podawania w chorobie przewlekłej, takiej jak SSc-ILD.

W związku z tym punkt ciężkości leczenia ILD związanej z SSc stopniowo przesuwa się z nieswoistych leków immunosupresyjnych na specyficzną terapię celowaną. Podejmowano wiele prób zastosowania leków ukierunkowanych na szlaki molekularne odpowiedzialne za powodowanie zwłóknienia. Mesylan imatinibu jest małą cząsteczką, która blokuje określone kinazy tyrozynowe, w tym c-Abl i kinazę receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR). Inkubacja hodowanych fibroblastów od pacjentów z SSc i zdrowych ochotników z imatynibem silnie hamowała syntezę col 1a1, col 1a2 i fibronektyny-1 na poziomie mRNA i białka nawet o 90% przy stężeniach 1,0 mg/ml14. Leczenie imatynibem całkowicie zapobiegło rozwojowi zwłóknienia w mysim modelu zwłóknienia skóry indukowanego bleomycyną i mysim modelu SSc15 z napiętą skórą-1 (tsk-1). Jednak badania kliniczne na pacjentach nie dały takiego efektu. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, obserwowanym przez 96 tygodni, imatynib nie wpływał na przeżycie ani czynność płuc16. Do głównych zdarzeń niepożądanych należą obrzęki, skurcze mięśni i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, niekontrolowana biegunka i toksyczność szpiku kostnego, zastoinowa niewydolność serca17. Te działania niepożądane wymagają szczególnej uwagi w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z SSc, ponieważ u tych pacjentów często występują zajęcie serca, biegunka i współistniejące zapalenie mięśni z podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej. Ponadto łagodny do umiarkowanego obrzęk może być gorzej tolerowany przez pacjentów z SSc z istniejącymi chorobami skóry niż przez pacjentów z nowotworami 18.

Ostatnio endotelina 1 (ET-1) jest zaangażowana w patofizjologię zwłóknienia płuc. Wiadomo, że endotelina 1 (ET-1) indukuje chemotaksję i proliferację fibroblastów19, sprzyja odkładaniu się kolagenu20, zmniejsza aktywność kolagenazy i zwiększa poziom fibronektyny21. Ale bozentan, nieselektywny antagonista receptora endoteliny, w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo nie miał żadnego znaczącego wpływu na 6-minutowy dystans marszu ani na parametry czynnościowe płuc 22.

Enzym PDE5 rozkłada cykliczny monofosforan guanozyny (c-GMP), cząsteczkę odpowiedzialną za rozszerzenie naczyń krwionośnych za pośrednictwem tlenku azotu. Ostatnio wykazano, że inhibitory PDE 5 mają nowe działanie przeciwzwłóknieniowe poprzez zwiększenie poziomu CGMP. Cykliczny GMP z kolei aktywuje zależną od cGMP kinazę białkową G (PKG). Fosforylacja Smad3 w S309 i T368 w MH2 przez PKG zapobiega jego heterodimeryzacji z Smad4, a tym samym zakłóca ich translokację jądrową, powodując represję aktywacji transkrypcji23. TSP1 (trombospondyna-1) jest cząsteczką katalizującą utajoną aktywację TGF-b i jest wyrażana na wysokim poziomie w hodowanych fibroblastach SSc (in vitro) oraz w aktywowanych fibroblastach w zmienionej chorobowo skórze SSc (in vivo). Blokada TSP1 przez cykliczny GMP częściowo znosi autokrynną sygnalizację TGF-b w fibroblastach SSc24. Wzrost poziomu cGMP blokuje pompę ca2+ i tym samym poprawia rozerwanie śródbłonka, które jest zdarzeniem inicjującym patogenezę włóknienia. Zwiększenie poziomu NO pomaga również w usuwaniu reaktywnych form tlenu, które biorą udział w patogenezie zwłóknienia. W modelu zwłóknienia płuc indukowanego bleomycyną, hamowanie PDE5 zmienia odpowiedź płuc i prawej komory (RV) na dotchawiczą bleomycynę i to hamowanie działa poprzez supresję wolnych rodników tkankowych i szlaku kinazy Rho25. Dunkern i wsp. wykazali, że dominującą aktywność PDE w fibroblastach płucnych przypisuje się PDE5, PDE1 oraz w mniejszym stopniu PDE4 i inhibitorom PDE, które zapobiegają tworzeniu się miofibroblastów z fibroblastu 26.

Dowody na to, że inhibitory PDE 5 są przeciwwłóknieniowe, pochodzą głównie z ich skuteczności w zapobieganiu i leczeniu choroby Peyroniego (PD). W szczurzym modelu PD indukowanej TGF-β1, Valente i współpracownicy wykazali, że zarówno doustny syldenafil, inhibitor PDE5, który chroni cGMP przed rozpadem, jak i doustna pentoksyfilina, głównie inhibitor PDE4, który zwiększa syntezę cAMP, przeciwdziałają rozwojowi PD -jak płytka nazębna27. W przypadku pentoksyfiliny wysunięto hipotezę, że za jej działanie przeciwwłóknieniowe może odpowiadać dobrze znany przesłuch sygnałowy cAMP-cGmP. W kolejnym badaniu na tym samym szczurzym modelu wykazano, że inny inhibitor PDe5, wardenafil, podawany doustnie i w różnych schematach dawkowania, nie tylko zapobiegał, ale częściowo odwracał tworzenie się płytki podobnej do PD. Leczenie profilaktyczne wyższą dawką zmniejszyło ogólną zawartość kolagenu, stosunek kolagenu iii/i oraz liczbę miofibroblastów i komórek tGF-β1-dodatnich, a także selektywnie zwiększyło indeks apoptotyczny komórek (prawdopodobnie w tym miofibroblastów) w blaszce przypominającej PD28 . Działanie przeciwzwłóknieniowe, chociaż początkowo wykazano w tkance prącia, teraz udowodniono w innych tkankach, takich jak ciepło, nerki i płuca. Te działanie przeciwzwłóknieniowe inhibitorów PDE5 obserwowano również w szczurzych modelach nefropatii cukrzycowej29, eksperymentalnego zapalenia kłębuszków nerkowych24, zawału i przerostu mięśnia sercowego30 oraz zwłóknienia płuc. Tak więc, ponieważ pacjenci z twardziną skóry mają zwłóknienie w wielu narządach, korzystny wpływ inhibitora PDE5 może być wieloraki. Stwierdzono również, że jest bardzo skuteczny w leczeniu innych objawów klinicznych twardziny układowej, takich jak PAH i owrzodzenie palców. W podwójnie ślepej, randomizowanej, kontrolowanej placebo próbie syldenafilu w idiopatycznym włóknieniu płuc stwierdzono istotne różnice w utlenowaniu krwi tętniczej, zdolności dyfuzyjnej tlenku węgla, stopniu duszności i jakości życia u pacjentów leczonych syldenafilem w porównaniu z grupą placebo31 . Tadalafil jest inhibitorem PDE5, który działa dłużej niż sildenafil. Jest bezpieczny i nie wiąże się z żadnym poważnym, zagrażającym życiu działaniem niepożądanym w niedawno zakończonym badaniu wpływu tadalafilu na owrzodzenie palców u pacjentów z twardziną skóry z naszego ośrodka32. W tym samym badaniu Pacjenci zgłaszali poprawę napięcia skóry i większą swobodę ruchów kończynami i stawami. Pacjenci z ILD mieli poprawę lub przynajmniej stabilizację czynności płuc (niepublikowane). Poza tym FMD (rozszerzenie naczyń zależne od przepływu jako marker dysfunkcji śródbłonka) znacząco poprawiło się u tych pacjentów, co stanowi kolejną podstawę do stosowania tego leku w leczeniu zwłóknienia płuc.

Hipoteza:

Tadalafil, inhibitor PDE5, ze względu na stabilizujący wpływ na dysfunkcję śródbłonka i działanie przeciwzwłóknieniowe, może wykazywać skuteczność w zmniejszaniu objawów śródmiąższowej choroby płuc w twardzinie skóry.