Badanie interakcji lekowych saksagliptyny w skojarzeniu z dapagliflozyną u zdrowych uczestników

Eksperymentalny: A-B-C: saksagliptyna-dapagliflozyna- (saksagliptyna + dapagliflozyna)

Leczenie A: saksagliptyna 5 mg, tabletka, doustnie; Pojedyncza dawka Leczenie B: Dapagliflozyna 10 mg, tabletka, doustnie; pojedyncza dawka Leczenie C: saksagliptyna 5 mg + dapagliflozyna 10 mg, tabletki, doustnie; pojedyncza dawka

Lek: Dapagliflozyna

Inne nazwy:

• BMS-512148

Lek: Saksagliptyna

Inne nazwy:

• BMS-477118
• Onglyza®

Eksperymentalny: A-C-B: saksagliptyna-(saksagliptyna + dapagliflozyna)-dapagliflozyna

Leczenie A: Saksagliptyna 5 mg, tabletka, doustnie, pojedyncza dawka; Leczenie C: saksagliptyna 5 mg + dapagliflozyna 10 mg, tabletki, doustnie, pojedyncza dawka; Leczenie B: Dapagliflozyna 10 mg, tabletka, doustnie, pojedyncza dawka

Lek: Dapagliflozyna

Inne nazwy:

• BMS-512148

Lek: Saksagliptyna

Inne nazwy:

• BMS-477118
• Onglyza®

Eksperymentalny: B-A-C: Dapagliflozyna-saksagliptyna- (saksagliptyna + dapagliflozyna)

Leczenie B: Dapagliflozyna 10 mg, tabletka, doustnie, pojedyncza dawka. Leczenie A: Saksagliptyna 5 mg, tabletka, doustnie, pojedyncza dawka; Leczenie C: saksagliptyna 5 mg + dapagliflozyna 10 mg, tabletki, doustnie, pojedyncza dawka

Lek: Dapagliflozyna

Inne nazwy:

• BMS-512148

Lek: Saksagliptyna

Inne nazwy:

• BMS-477118
• Onglyza®

Eksperymentalny: B-C-A: Dapagliflozyna-(saksagliptyna + dapagliflozyna)-saksagliptyna

Leczenie B: Dapagliflozyna 10 mg, tabletka, doustnie, pojedyncza dawka; Leczenie C: saksagliptyna 5 mg + dapagliflozyna 10 mg, tabletki, doustnie, pojedyncza dawka; Leczenie A: Saksagliptyna 5 mg, tabletka, doustnie, pojedyncza dawka

Lek: Dapagliflozyna

Inne nazwy:

• BMS-512148

Lek: Saksagliptyna

Inne nazwy:

• BMS-477118
• Onglyza®

Eksperymentalny: C-A-B: (saksagliptyna + dapagliflozyna)-saksagliptyna-dapagliflozyna

Leczenie C: saksagliptyna 5 mg + dapagliflozyna 10 mg, tabletki, doustnie, pojedyncza dawka; Leczenie A: Saksagliptyna 5 mg, tabletka, doustnie, pojedyncza dawka; Leczenie B: Dapagliflozyna 10 mg, tabletka, doustnie, pojedyncza dawka

Lek: Dapagliflozyna

Inne nazwy:

• BMS-512148

Lek: Saksagliptyna

Inne nazwy:

• BMS-477118
• Onglyza®

Eksperymentalny: C-B-A: (saksagliptyna + dapagliflozyna)-dapagliflozyna-saksagliptyna

Leczenie C: saksagliptyna 5 mg + dapagliflozyna 10 mg, tabletki, doustnie, pojedyncza dawka; Leczenie B: Dapagliflozyna 10 mg, tabletka, doustnie, raz dziennie, pojedyncza dawka; Leczenie A: Saksagliptyna 5 mg, tabletka, doustnie, pojedyncza dawka

Lek: Dapagliflozyna

Inne nazwy:

• BMS-512148

Lek: Saksagliptyna

Inne nazwy:

• BMS-477118
• Onglyza®

Maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (Cmax) dapagliflozyny po pojedynczej dawce dapagliflozyny w porównaniu z Cmax dapagliflozyny po jednoczesnym podaniu saksagliptyny i dapagliflozyny – populacja podlegająca ocenie farmakokinetycznej

Poniżej przedstawiono średnią geometryczną maksymalnego zaobserwowanego stężenia w osoczu (Cmax); seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed podaniem dawki (0 godzin (h), 6 godzin, 12 godzin, 18 godzin, 24 godzin, 30 godzin, 36 godzin, 42 godzin, 48 godzin, 54 godzin i 60 godzin po podaniu dawki, w stosunku do dawkowania w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym, a dane te podsumowano w przedstawionym tutaj parametrze farmakokinetycznym (PK) Cmax. Próbki osocza analizowano na obecność dapagliflozyny za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas (HPLC-MS/MS) przy użyciu zwalidowanej metody; nominalny zakres od 0,200 do 100 nanogramów na mililitr (ng/ml). Cmax dapagliflozyny wyprowadzono na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu w funkcji czasu, stosując metodę bezkompartmentową, stosując zwalidowany program do analizy PK™. Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek. Cmax podano w ng/ml.

Pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) od czasu zerowego do nieskończoności [AUC(INF)] dapagliflozyny po podaniu pojedynczej dawki dapagliflozyny w porównaniu z wartością AUC (INF) dapagliflozyny podawanej jednocześnie z saksagliptyną — populacja podlegająca ocenie PK

AUC(INF) to pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 ekstrapolowanego do nieskończoności. Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godzin (godz.), 6 godzin, 12 godzin, 18 godzin, 24 godzin, 30 godzin, 36 godzin, 42 godzin, 48 godzin, 54 godzin i 60 godzin po podaniu dawki, względne do dawkowania w dniu 1 w każdym okresie krzyżowania. Próbki osocza analizowano na obecność dapagliflozyny metodą HPLC-MS/MS stosując zwalidowaną metodę; nominalny zakres od 0,200 do 100 nanogramów na mililitr (ng/ml). Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek. AUC(INF) uzyskano na podstawie profilu stężenia w osoczu względem czasu dla badanego leku przy użyciu zatwierdzonego programu do analizy PK™ i zmierzono w nanogramach*godzin na mililitr (ng*h/ml).

Pole pod krzywą stężenie-czas od czasu zerowego do czasu ostatniego wymiernego stężenia AUC(0-T) dapagliflozyny od pojedynczej dawki 10 mg dapagliflozyny w porównaniu z AUC(0-T) dla dapagliflozyny podawanej jednocześnie z 5 mg saksagliptyny

AUC(0-T) to pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do czasu ostatniego mierzalnego stężenia (metoda trapezoidalna liniowa w górę/logowanie w dół). Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Próbki osocza analizowano na obecność dapagliflozyny metodą HPLC-MS/MS stosując zwalidowaną metodę; nominalny zakres od 0,200 do 100 nanogramów na mililitr (ng/ml). Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek. AUC(0-T) uzyskano na podstawie profilu stężenia w osoczu względem czasu dla badanego leku przy użyciu zatwierdzonego programu do analizy PK™ i zmierzono w nanogramach*godzin na mililitr (ng*h/ml).

Maksymalne obserwowane stężenie (Cmax) pojedynczej dawki 5 mg saksagliptyny w porównaniu z Cmax saksagliptyny podawanej jednocześnie z 10 mg dapagliflozyny – populacja podlegająca ocenie PK

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Próbki osocza analizowano na obecność saksagliptyny metodą chromatografii cieczowej ze spektrometrią masową (LC-MS/MS) stosując zwalidowaną metodę (zakres oznaczania ilościowego od 0,100 ng/ml do 50,0 ng/ml). Cmax dla saksagliptyny wyprowadzono na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu w funkcji czasu przy użyciu zatwierdzonego programu do analizy PK ™ i zmierzono w nanogramach na mililitr (ng/ml).

AUC(0-T) saksagliptyny po podaniu pojedynczej dawki 5 mg saksagliptyny w porównaniu z AUC(0-T) saksagliptyny podawanej jednocześnie z 10 mg dapagliflozyny – populacja podlegająca ocenie PK

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Próbki osocza analizowano na obecność saksagliptyny metodą chromatografii cieczowej ze spektrometrią masową (LC-MS/MS) stosując zwalidowaną metodę (zakres oznaczania ilościowego od 0,100 ng/ml do 50,0 ng/ml). AUC(0-T), pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do czasu ostatniego wymiernego stężenia (metoda trapezoidalna liniowa w górę/logowanie w dół) wyprowadzono z profilu stężenia w osoczu względem czasu dla badanego leku przy zwalidowany program do analizy PK ™ i był mierzony w nanogramach*godzin na mililitr (ng*h/mL).

AUC(INF) saksagliptyny po podaniu pojedynczej dawki 5 mg saksagliptyny w porównaniu z AUC(INF) saksagliptyny podawanej jednocześnie z 10 mg dapagliflozyny – populacja podlegająca ocenie PK

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Próbki osocza analizowano na obecność saksagliptyny metodą LC-MS/MS przy użyciu zwalidowanej metody (zakres ilościowy od 0,100 ng/ml do 50,0 ng/ml). AUC(INF) wyprowadzono z profilu stężenia w osoczu w funkcji czasu przy użyciu zatwierdzonego programu do analizy PK™ i zmierzono w nanogramach*godzin na mililitr (ng*h/ml).

Czas osiągania maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu (Tmax) dapagliflozyny po podaniu pojedynczej dawki 10 mg dapagliflozyny w porównaniu z Tmax dapagliflozyny podawanej jednocześnie z saksagliptyną w dawce 5 mg — populacja podlegająca ocenie PK

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Próbki osocza analizowano na obecność dapagliflozyny metodą HPLC-MS/MS stosując zwalidowaną metodę. Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek. Tmax wyprowadzono z profilu stężenia w osoczu w funkcji czasu przy użyciu zatwierdzonego programu do analizy PK™ i zmierzono w godzinach.

Okres półtrwania (T-HALF) dapagliflozyny po podaniu pojedynczej dawki dapagliflozyny w porównaniu z połową T dapagliflozyny podczas jednoczesnego podawania z saksagliptyną — populacja podlegająca ocenie PK

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Próbki osocza analizowano na obecność dapagliflozyny metodą HPLC-MS/MS stosując zwalidowaną metodę. Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek. T-HALF uzyskano na podstawie profilu stężenia w osoczu w funkcji czasu przy użyciu zatwierdzonego programu do analizy PK™ i zmierzono w godzinach.

Pozorny klirens osoczowy (CLT/F) pojedynczej dawki dapagliflozyny w porównaniu z CLT/F dapagliflozyny podawanej jednocześnie z saksagliptyną – populacja podlegająca ocenie PK

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Próbki osocza analizowano na obecność dapagliflozyny metodą HPLC-MS/MS stosując zwalidowaną metodę. Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek. CLT/F obliczono jako Dawka/AUC(INF) i zmierzono w mililitrach na minutę (ml/min).

Cmax 5-hydroksy(5-OH) saksagliptyny po podaniu pojedynczej dawki saksagliptyny w porównaniu z Cmax 5-OH, gdy saksagliptyna była podawana jednocześnie z dapagliflozyną – populacja podlegająca ocenie PK

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Próbki osocza analizowano na obecność 5-OH za pomocą LC-MS/MS stosując zwalidowaną metodę (zakres oznaczania ilościowego od 0,200 ng/ml do 100,0 ng/ml). Do obliczeń PK wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek. Cmax dla 5-OH saksagliptyny (głównego aktywnego metabolitu saksagliptyny) wyprowadzono na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu w funkcji czasu przy użyciu zatwierdzonego programu do analizy PK ™ i zmierzono w ng/ml.

AUC(0-T) 5-OH saksagliptyny po podaniu pojedynczej dawki saksagliptyny w porównaniu z AUC(0-T) 5-OH po podaniu saksagliptyny w skojarzeniu z dapagliflozyną — populacja podlegająca ocenie PK

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Próbki osocza analizowano na obecność 5-OH za pomocą LC-MS/MS stosując zwalidowaną metodę (zakres oznaczania ilościowego od 0,200 ng/ml do 100,0 ng/ml). AUC(0-T) to pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do czasu ostatniego wymiernego stężenia (metoda trapezoidalna w górę/w dół) i zostało wyprowadzone z profilu stężenia w osoczu względem czasu dla badanego leku przy użyciu zwalidowany program do analizy PK™. AUC (0-T) mierzono w nanogramach*godzin na mililitr (ng*h/ml).

AUC(INF) 5-OH saksagliptyny po podaniu pojedynczej dawki saksagliptyny w porównaniu z AUC(INF) 5-OH, gdy saksagliptyna była podawana jednocześnie z dapagliflozyną — populacja podlegająca ocenie PK

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Próbki osocza analizowano na obecność 5-OH za pomocą LC-MS/MS stosując zwalidowaną metodę (zakres oznaczania ilościowego od 0,200 ng/ml do 100,0 ng/ml). AUC(INF) wyprowadzono z profilu stężenia w osoczu w funkcji czasu przy użyciu zatwierdzonego programu do analizy PK™ i zmierzono w nanogramach*godzin na mililitr (ng*h/ml).

Cmax całkowitej aktywnej cząsteczki saksagliptyny z pojedynczej dawki 5 mg saksagliptyny w porównaniu z Cmax całkowitej czynnej cząsteczki saksagliptyny, gdy saksagliptyna była podawana jednocześnie z 10 mg dapagliflozyny – populacja podlegająca ocenie PK

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Cmax całkowitej aktywnej cząsteczki saksagliptyny (sumy molowe parametru ekspozycji na saksagliptynę z połową molowych parametrów ekspozycji na 5-OH saksagliptynę) wyprowadzono z profilu stężenia w osoczu w funkcji czasu dla całkowitej aktywnej cząsteczki saksagliptyny. Pomiar był w nano molach (nM).

AUC(INF) i AUC(0-T) całkowitej aktywnej cząsteczki saksagliptyny z pojedynczej dawki 5 mg saksagliptyny w porównaniu z AUC(INF) i AUC(0-T) całkowitej aktywnej cząsteczki saksagliptyny, gdy saksagliptyna była podawana jednocześnie z 10 mg Dapagliflozyna — populacja podlegająca ocenie PK

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Próbki osocza analizowano na obecność saksagliptyny metodą LC-MS/MS przy użyciu zwalidowanej metody. AUC(INF) to pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu zero ekstrapolowanego do nieskończoności; AUC(0-T) to pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od czasu 0 do czasu ostatniego wymiernego stężenia (metoda trapezoidalna liniowa w górę/logowanie w dół) i obydwa wyprowadzono na podstawie profilu stężenia w osoczu w funkcji czasu przy użyciu zwalidowanej farmakokinetyki program analityczny™. Całkowite ugrupowanie (sumy molowe parametru ekspozycji na saksagliptynę z połową molowych parametrów ekspozycji na 5-OH saksagliptynę), AUC(0-T) i AUC(INF) zmierzono w nanomolarach*godzin (nM*h).

Całkowite ugrupowanie aktywne saksagliptyny, 5-OH, saksagliptyny Saksagliptyna z pojedynczej dawki saksagliptyny w porównaniu z Tmax całkowitej ugrupowania czynnego saksagliptyny, 5-OH, saksagliptyny, gdy saksagliptyna była podawana jednocześnie z dapagliflozyną — populacja podlegająca ocenie PK

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Próbki osocza analizowano na obecność saksagliptyny i 5-OH metodą LC-MS/MS przy użyciu zwalidowanej metody. Tmax wyprowadzono z profilu stężenia w osoczu względem czasu dla badanego leku i zmierzono w godzinach (h). Saksagliptyna była lekiem, 5-OH saksagliptyna była metabolitem, a całkowita cząsteczka czynna saksagliptyny była sumą molową parametru ekspozycji na saksagliptynę z połową molowych parametrów ekspozycji na 5-OH saksagliptynę.

Okres półtrwania (T-HALF) saksagliptyny i 5-OH saksagliptyny po podaniu pojedynczej dawki 5 mg saksagliptyny w porównaniu z T-HALF saksagliptyny i 5-OH po podaniu jednocześnie saksagliptyny z 10 mg dapagliflozyny — populacja podlegająca ocenie PK

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Próbki osocza analizowano na obecność saksagliptyny metodą LC-MS/MS przy użyciu zwalidowanej metody. T-HALF wyprowadzono z profilu stężenia w osoczu w funkcji czasu przy użyciu zatwierdzonego programu do analizy PK™ i zmierzono w godzinach (godz.).

Stosunki metabolitów do molowych związków macierzystych (MR) Cmax, AUC(INF) i AUC(0-T) 5-OH saksagliptyny i saksagliptyny z pojedynczej dawki 5 mg saksagliptyny w porównaniu z MR saksagliptyny i 5-OH, gdy saksagliptyna była jednocześnie podawany z 10 mg dapagliflozyny - PK podlegające ocenie

Seryjne próbki krwi do oznaczania badanego leku pobierano przed dawkowaniem (0 godz.), 6 godz., 12 godz., 18 godz., 24 godz., 30 godz., 36 godz., 42 godz., 48 godz., 54 godz. i 60 godz. po podaniu dawki, w stosunku do dawki w dniu 1 w każdym okresie krzyżowym. Saksagliptyna jest lekiem macierzystym, a 5-OH saksagliptyna jest metabolitem. Masy cząsteczkowe stosowane do stosunków molowych wynosiły odpowiednio 315,42 i 331,42 dla saksagliptyny i 5-OH. Próbki osocza analizowano na obecność saksagliptyny i 5-OH metodą LC-MS/MS przy użyciu zwalidowanej metody (zakres oznaczania ilościowego od 0,100 ng/ml do 50,0 ng/ml i od 0,200 ng/ml do 100,0 ng/ml dla saksagliptyny i 5-OH odpowiednio).

Liczba uczestników ze zgonami, poważnymi zdarzeniami niepożądanymi, zdarzeniami niepożądanymi lub przerwaniami leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych – populacja bezpieczeństwa

Zdarzenie niepożądane (AE) = każdy nowy niekorzystny objaw, oznaka lub choroba lub pogorszenie wcześniej istniejącego stanu, które mogą nie mieć związku przyczynowego z leczeniem. Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) = zdarzenie medyczne, które przy dowolnej dawce powoduje śmierć, trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niesprawność lub uzależnienie/nadużycie leku; jest zagrożeniem życia, ważnym zdarzeniem medycznym lub wadą wrodzoną/wadą wrodzoną; lub wymaga lub przedłuża hospitalizację. Związany z leczeniem = mający pewien, prawdopodobny, możliwy lub brakujący związek z badanym lekiem. Stopień (Gr) 1=Łagodny, Gr 2=Umiarkowany, Gr 3=Poważny, Gr 4=Zagrażający życiu lub powodujący niepełnosprawność, Gr 5=Śmierć. Koniec badania wynosił około 16 dni i był to czas, w którym uczestnik mógł zakończyć każdy z 3 okresów (w tym 6-dniową przerwę między okresami).

Liczba uczestników z zaznaczonymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi hematologii – populacja bezpieczeństwa

Pościł przez 10 godzin przed pobraniem próbek. Linią wyjściową był dzień -1 okresu 1; badany lek podawano w dniu 1 każdego okresu naprzemiennego. Dolna granica normy (LLN); górna granica normy (ULN); obróbka wstępna (przed RX); leczenie (RX). Hemoglobina (g/l): <0,85* przed RX; hematokryt (obj.): <0,85*przed RX; erytrocyty (*10^12 c/l): <0,85*pre-RX; liczba płytek krwi (*10^9 c/l): <0,85*LLN, jeśli pre-RX>=LLN lub jeśli Pre-Tx <DGN; leukocyty (*10^9 c/l): <0,85*LLN jeśli pre-RX <DGN lub <0,9*LLN jeśli LLN<=Pre-RX<=ULN; neutrofile + prążki (*10^9 c/L): <0,85*Pre-RX, jeśli Pre-RX <1,5 lub <1,5, jeśli Pre-RX>=1,5; eozynofile (*10^9 c/L): jeśli wartość >0,75; bazofile (*10^9 c/L): jeśli wartość >0,4; monocyty (*10^9c/L): jeśli wartość >2; limfocyty (*10^9 c/L): jeśli wartość <0,750 lub jeśli wartość >7,50.

Średnia zmiana skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w stosunku do wartości wyjściowych — populacja bezpieczeństwa

Ciśnienie krwi mierzono, gdy uczestnik siedział spokojnie przez co najmniej 5 minut. Ciśnienie krwi mierzono w milimetrach słupa rtęci (mmHg). Linią wyjściową był dzień -1 w okresie 1; badany lek podawano w dniu 1 każdego okresu naprzemiennego.

Średnia zmiana tętna względem linii bazowej — populacja bezpieczeństwa

Tętno mierzono, gdy uczestnik siedział cicho przez co najmniej 5 minut i mierzono w uderzeniach na minutę (bpm). Linią wyjściową był dzień -1 okresu 1; badany lek podawano w dniu 1 każdego okresu naprzemiennego.

Średnia zmiana częstości oddechów względem linii bazowej — populacja bezpieczeństwa

Częstość oddechów mierzono, gdy uczestnik siedział cicho przez co najmniej 5 minut i mierzono w oddechach na minutę (bpm). Linią wyjściową był dzień -1 okresu 1; badany lek podawano w dniu 1 każdego okresu naprzemiennego.

Średnia zmiana temperatury od linii bazowej — populacja bezpieczeństwa

Uczestnikom zmierzono temperaturę po spokojnym siedzeniu przez co najmniej 5 minut i zmierzono ją w stopniach Celsjusza (C). Linią wyjściową był dzień -1 okresu 1; badany lek podawano w dniu 1 każdego okresu naprzemiennego.

Liczba uczestników z zaznaczonymi nieprawidłowościami w laboratorium chemicznym – populacja bezpieczeństwa

Pościł przez 10 godzin przed pobraniem próbek. Linią wyjściową był dzień -1 okresu 1; badany lek podawano w dniu 1 każdego okresu naprzemiennego. Dolna granica normy (LLN); górna granica normy (ULN); obróbka wstępna (Pre-Rx). Fosfataza alkaliczna U/L:>1,25*Pre-RX jeśli Pre-Rx >ULN lub >1,25*ULN jeśli Pre-Rx <=ULN; aminotransferaza asparaginianowa (AST) U/L: >1,25*Pre-Rx, jeśli Pre-Rx > GGN lub 1,25*GGN, jeśli Pre-Rx <= GGN; aminotransferaza alaninowa (ALT) U/L: >1,25*Pre-Rx, jeśli Pre-Rx -Rx>ULN lub 1,25*ULN, jeśli Pre-Rx<=ULN; azot mocznika we krwi (BUN)mmol/l: >1,1*ULN, jeśli Pre-Rx <=ULN lub >1,2*Pre-Rx, jeśli Pre-Rx>ULN ; bilirubina całkowita µmol/l: >1,1*ULN, jeśli Pre-Rx <=ULN lub >1,25*Pre-Rx, jeśli Pre-Rx >ULN; bilirubina bezpośrednia µmol/L: >1,1*ULN, jeśli Pre-Rx <= ULN lub > 1,25*Pre-Rx, jeśli Pre-Rx > GGN; fosfokinaza kreatynowa (CK) U/L: >1,5*Pre-Rx, jeśli Pre-Rx > GGN lub >1,5*GGN, jeśli Pre-Rx <= GGN.

Liczba uczestników z zaznaczonymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi badania moczu – populacja bezpieczeństwa

Linią wyjściową był dzień -1 okresu 1; badany lek podawano w dniu 1 każdego okresu naprzemiennego. Pościł przez 10 godzin przed pobraniem próbek. DGN = dolna granica normy; GGN = górna granica normy; obróbka wstępna (Pre-Rx). Normalne: Jakość glukozy w moczu: test paskowy >=1, jeśli Pre-Rx <1 lub 2*Pre-Rx, jeśli Pre-Rx>=1; mikroskopowa liczba białych krwinek (WBC): >=2, jeśli Pre-Rx <2 lub >=4, jeśli Pre-Rx >=2; liczba czerwonych krwinek w moczu (RBC):>=2, jeśli Pre-Rx <2 lub >=4 jeśli Pre-Rx >=2.

Liczba uczestników ze zmianą odstępu EKG w porównaniu z wartością wyjściową — populacja bezpieczeństwa

Wykonano i zarejestrowano elektrokardiogram 12-odprowadzeniowy (EKG) po tym, jak uczestnik leżał na plecach przez co najmniej 5 minut. EKG wykonane na początku badania (dzień 1 okresu 1) i na koniec badania; dlatego wyniki przedstawiono według sekwencji i nie można ich przedstawić według leczenia. odstęp QT (miara między załamkiem Q a załamkiem T w cyklu elektrycznym serca); a odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) mierzono w milisekundach (ms). Kryteria nieprawidłowości: QT/QTcF QT lub QTcF >450 ms i <=480 ms w dowolnym punkcie czasowym po podaniu dawki i nieobecne na początku badania. QT lub QTcF >480 ms i <=500 ms w dowolnym punkcie czasowym po podaniu dawki i nieobecne na początku QT lub QTcF >500 ms w dowolnym punkcie czasowym po podaniu dawki i nieobecne na początku badania. QT/QTcF Zwiększenie od wartości początkowej >60 ms przez co najmniej 1 pomiar po podaniu dawki. Zwiększenie odstępu QT lub QTcF od wartości początkowej >30 ms dla co najmniej 1 pomiaru po podaniu dawki, ale <=60 ms dla wszystkich pomiarów po podaniu dawki.