Studio sull'interazione farmacologica di Saxagliptin in combinazione con Dapagliflozin in partecipanti sani

Sperimentale: A-B-C: Saxagliptin-Dapagliflozin-(Saxagliptin+Dapagliflozin)

Trattamento A: Saxagliptin 5 mg, compressa, orale; Dose singola Trattamento B: Dapagliflozin 10 mg, compressa, orale; dose singola Trattamento C: Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg, compresse, orale; dose singola

Droga: Dapagliflozin

Altri nomi:

• BMS-512148

Droga: Saxagliptin

Altri nomi:

• BMS-477118
• Onglyza®

Sperimentale: A-C-B: Saxagliptin-(Saxagliptin+Dapagliflozin)-Dapagliflozin

Trattamento A: Saxagliptin 5 mg, compressa, orale, dose singola; Trattamento C: Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg, compresse, orale, dose singola; Trattamento B: Dapagliflozin 10 mg, compressa, orale, dose singola

Droga: Dapagliflozin

Altri nomi:

• BMS-512148

Droga: Saxagliptin

Altri nomi:

• BMS-477118
• Onglyza®

Sperimentale: B-A-C: Dapagliflozin-Saxagliptin-(Saxagliptin+Dapagliflozin)

Trattamento B: Dapagliflozin 10 mg, compressa, orale, dose singola. Trattamento A: Saxagliptin 5 mg, compressa, orale, dose singola; Trattamento C: Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg, compresse, orale, dose singola

Droga: Dapagliflozin

Altri nomi:

• BMS-512148

Droga: Saxagliptin

Altri nomi:

• BMS-477118
• Onglyza®

Sperimentale: B-C-A: Dapagliflozin-(Saxagliptin+Dapagliflozin)-Saxagliptin

Trattamento B: Dapagliflozin 10 mg, compressa, orale, dose singola; Trattamento C: Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg, compresse, orale, dose singola; Trattamento A: Saxagliptin 5 mg, compressa, orale, dose singola

Droga: Dapagliflozin

Altri nomi:

• BMS-512148

Droga: Saxagliptin

Altri nomi:

• BMS-477118
• Onglyza®

Sperimentale: C-A-B: (Saxagliptin+Dapagliflozin)-Saxagliptin-Dapagliflozin

Trattamento C: Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg, compresse, orale, dose singola; Trattamento A: Saxagliptin 5 mg, compressa, orale, dose singola; Trattamento B: Dapagliflozin 10 mg, compressa, orale, dose singola

Droga: Dapagliflozin

Altri nomi:

• BMS-512148

Droga: Saxagliptin

Altri nomi:

• BMS-477118
• Onglyza®

Sperimentale: C-B-A: (Saxagliptin+Dapagliflozin)-Dapagliflozin-Saxagliptin

Trattamento C: Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg, compresse, orale, dose singola; Trattamento B: Dapagliflozin 10 mg, compressa, orale, una volta al giorno, dose singola; Trattamento A: Saxagliptin 5 mg, compressa, orale, dose singola

Droga: Dapagliflozin

Altri nomi:

• BMS-512148

Droga: Saxagliptin

Altri nomi:

• BMS-477118
• Onglyza®

Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) di Dapagliflozin da una singola dose di Dapagliflozin rispetto alla Cmax di Dapagliflozin da Saxagliptin Plus Dapagliflozin co-somministrato - Popolazione valutabile farmacocinetica

La media geometrica della concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) è presentata sotto; campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco in studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore (h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h e 60 h post-dose, relativo al dosaggio del Giorno 1 in ciascun periodo di cross-over e questi dati sono riassunti nel parametro farmacocinetico (PK) della Cmax qui presentato. I campioni di plasma sono stati analizzati per dapagliflozin mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni-spettrometria di massa (HPLC-MS/MS) utilizzando un metodo convalidato; intervallo nominale da 0,200 a 100 nanogrammi per millilitro (ng/mL). La Cmax di dapagliflozin è stata derivata dai dati sulla concentrazione plasmatica rispetto al tempo utilizzando un metodo non compartimentale, utilizzando un programma di analisi PK convalidato ™. I tempi di campionamento effettivi sono stati utilizzati per i calcoli PK. La Cmax è stata riportata in ng/mL.

Area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dal tempo zero all'infinito [AUC(INF)] di dapagliflozin da una singola dose di dapagliflozin rispetto all'AUC (INF) di dapagliflozin quando co-somministrato con saxagliptin - Popolazione valutabile PK

AUC(INF) è l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 estrapolata all'infinito. Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco in studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore (h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h e 60 h post-dose, relativi alla somministrazione il Giorno 1 in ciascun periodo di cross over. I campioni di plasma sono stati analizzati per dapagliflozin mediante HPLC-MS/MS utilizzando un metodo convalidato; intervallo nominale da 0,200 a 100 nanogrammi per millilitro (ng/mL). I tempi di campionamento effettivi sono stati utilizzati per i calcoli PK. L'AUC(INF) è stata derivata dalla concentrazione plasmatica rispetto al profilo temporale per il farmaco in studio utilizzando un programma di analisi PK convalidato ™ ed è stata misurata in nanogrammi*ore per millilitro (ng*h/mL).

Area sotto la curva concentrazione-tempo Dal tempo zero al tempo dell'ultima concentrazione quantificabile AUC(0-T) di Dapagliflozin da una dose singola di 10 mg di dapagliflozin rispetto all'AUC(0-T) di dapagliflozin quando co-somministrato con 5 mg di saxagliptin

AUC(0-T) è l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 al tempo dell'ultima concentrazione quantificabile (metodo trapezoidale lineare su/log giù). Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. I campioni di plasma sono stati analizzati per dapagliflozin mediante HPLC-MS/MS utilizzando un metodo convalidato; intervallo nominale da 0,200 a 100 nanogrammi per millilitro (ng/mL). I tempi di campionamento effettivi sono stati utilizzati per i calcoli PK. L'AUC(0-T) è stata derivata dalla concentrazione plasmatica rispetto al profilo temporale per il farmaco in studio utilizzando un programma di analisi PK convalidato ™ ed è stata misurata in nanogrammi*ore per millilitro (ng*h/mL).

Concentrazione massima osservata (Cmax) di una dose singola di 5 mg di saxagliptin rispetto alla Cmax di saxagliptin quando co-somministrato con 10 mg di dapagliflozin - Popolazione valutabile PK

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. I campioni di plasma sono stati analizzati per saxagliptin mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS/MS) utilizzando un metodo convalidato (intervallo di quantificazione da 0,100 ng/mL a 50,0 ng/mL). La Cmax per Saxagliptin è stata derivata dai dati sulla concentrazione plasmatica rispetto al tempo utilizzando un programma di analisi PK™ convalidato ed è stata misurata in nanogrammi per millilitro (ng/mL).

AUC(0-T) di Saxagliptin da una dose singola di 5 mg di saxagliptin rispetto all'AUC(0-T) di saxagliptin quando co-somministrato con 10 mg di dapagliflozin - Popolazione valutabile PK

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. I campioni di plasma sono stati analizzati per saxagliptin mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS/MS) utilizzando un metodo convalidato (intervallo di quantificazione da 0,100 ng/mL a 50,0 ng/mL). L'AUC(0-T), l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal momento 0 al momento dell'ultima concentrazione quantificabile (metodo trapezoidale lineare su/log giù) è stata derivata dalla concentrazione plasmatica rispetto al profilo temporale per il farmaco oggetto dello studio utilizzando un programma di analisi PK convalidato ™ ed è stato misurato in nanogrammi*ore per millilitro (ng*h/mL).

AUC(INF) di saxagliptin da una singola dose di 5 mg di saxagliptin rispetto all'AUC(INF) di saxagliptin quando co-somministrato con 10 mg di dapagliflozin - Popolazione valutabile PK

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. I campioni di plasma sono stati analizzati per saxagliptin mediante LC-MS/MS utilizzando un metodo convalidato (intervallo di quantificazione da 0,100 ng/mL a 50,0 ng/mL). L'AUC(INF) è stata derivata dalla concentrazione plasmatica rispetto al profilo temporale utilizzando un programma di analisi PK convalidato ™ ed è stata misurata in nanogrammi*ore per millilitro (ng*h/mL).

Tempo della massima concentrazione plasmatica osservata (Tmax) di Dapagliflozin da una singola dose di 10 mg di Dapagliflozin rispetto al Tmax di Dapagliflozin quando co-somministrato con 5 mg di Saxagliptin - Popolazione valutabile PK

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. I campioni di plasma sono stati analizzati per dapagliflozin mediante HPLC-MS/MS utilizzando un metodo convalidato. I tempi di campionamento effettivi sono stati utilizzati per i calcoli PK. Il Tmax è stato derivato dalla concentrazione plasmatica in funzione del profilo temporale utilizzando un programma di analisi PK convalidato ™ ed è stato misurato in ore.

Emivita (T-HALF) di Dapagliflozin da una singola dose di Dapagliflozin rispetto a T-Half di Dapagliflozin quando co-somministrato con saxagliptin - Popolazione valutabile PK

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. I campioni di plasma sono stati analizzati per dapagliflozin mediante HPLC-MS/MS utilizzando un metodo convalidato. I tempi di campionamento effettivi sono stati utilizzati per i calcoli PK. Il T-HALF è stato derivato dalla concentrazione plasmatica rispetto al profilo temporale utilizzando un programma di analisi PK convalidato ™ ed è stato misurato in ore.

Clearance apparente plasmatica (CLT/F) di una dose singola di Dapagliflozin rispetto a CLT/F di Dapagliflozin quando co-somministrato con saxagliptin - Popolazione valutabile PK

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. I campioni di plasma sono stati analizzati per dapagliflozin mediante HPLC-MS/MS utilizzando un metodo convalidato. I tempi di campionamento effettivi sono stati utilizzati per i calcoli PK. CLT/F è stato calcolato come Dose/AUC(INF) ed è stato misurato in millilitri al minuto (mL/min).

Cmax di 5-idrossi (5-OH) saxagliptin da una singola dose di saxagliptin rispetto a Cmax di 5-OH quando saxagliptin è stato co-somministrato con dapagliflozin - Popolazione valutabile PK

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. I campioni di plasma sono stati analizzati per 5-OH mediante LC-MS/MS utilizzando un metodo convalidato (intervallo di quantificazione da 0,200 ng/mL a 100,0 ng/mL). I tempi di campionamento effettivi sono stati utilizzati per i calcoli PK. La Cmax per 5-OH Saxagliptin (il principale metabolita attivo di Saxagliptin) è stata derivata dai dati sulla concentrazione plasmatica in funzione del tempo utilizzando un programma di analisi PK™ convalidato ed è stata misurata in ng/mL.

AUC(0-T) di 5-OH saxagliptin da saxagliptin monodose rispetto all'AUC(0-T) di 5-OH da saxagliptin co-somministrato con dapagliflozin - Popolazione valutabile PK

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. I campioni di plasma sono stati analizzati per 5-OH mediante LC-MS/MS utilizzando un metodo convalidato (intervallo di quantificazione da 0,200 ng/mL a 100,0 ng/mL). L'AUC(0-T) è l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal momento 0 al momento dell'ultima concentrazione quantificabile (metodo trapezoidale lineare su/log giù) ed è stata derivata dalla concentrazione plasmatica rispetto al profilo temporale per il farmaco oggetto dello studio utilizzando un programma di analisi PK convalidato ™. L'AUC (0-T) è stata misurata in nanogrammi*ore per millilitro (ng*h/mL).

AUC(INF) di 5-OH saxagliptin da una singola dose di saxagliptin rispetto all'AUC(INF) di 5-OH quando saxagliptin è stato co-somministrato con dapagliflozin - Popolazione valutabile PK

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. I campioni di plasma sono stati analizzati per 5-OH mediante LC-MS/MS utilizzando un metodo convalidato (intervallo di quantificazione da 0,200 ng/mL a 100,0 ng/mL). L'AUC(INF) è stata derivata dalla concentrazione plasmatica rispetto al profilo temporale utilizzando un programma di analisi PK convalidato ™ ed è stata misurata in nanogrammi*ore per millilitro (ng*h/mL).

Cmax della frazione attiva totale di saxagliptin da una singola dose di 5 mg di saxagliptin rispetto alla Cmax della frazione attiva totale di saxagliptin quando saxagliptin è stato co-somministrato con 10 mg di dapagliflozin - Popolazione valutabile PK

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. La Cmax della frazione attiva totale di saxagliptin (somma molare del parametro di esposizione a saxagliptin con la metà dei parametri di esposizione molare per 5-OH Saxagliptin) è stata derivata dalla concentrazione plasmatica rispetto al profilo temporale per la frazione attiva totale di saxagliptin. La misurazione era in nano Molari (nM).

AUC(INF) e AUC(0-T) della frazione attiva totale di saxagliptin da una dose singola di 5 mg di saxagliptin rispetto a AUC(INF) e AUC(0-T) della frazione attiva totale di saxagliptin quando saxagliptin è stato co-somministrato con 10 mg Dapagliflozin - Popolazione valutabile PK

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. I campioni di plasma sono stati analizzati per saxagliptin mediante LC-MS/MS utilizzando un metodo convalidato. AUC(INF) è l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero estrapolata all'infinito; L'AUC(0-T) è l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal momento 0 al momento dell'ultima concentrazione quantificabile (metodo trapezoidale lineare su/log giù) ed entrambi sono stati derivati ​​dalla concentrazione plasmatica rispetto al profilo temporale utilizzando un profilo PK convalidato programma di analisi ™. La frazione totale (somma molare del parametro di esposizione a saxagliptin con metà dei parametri di esposizione molare per 5-OH Saxagliptin), AUC(0-T) e AUC(INF) sono state misurate in nano Molari*ore (nM*h).

Tmax di saxagliptin, 5-OH Saxagliptin, frazione attiva totale di saxagliptin da una singola dose di saxagliptin rispetto a Tmax di saxagliptin, 5-OH, frazione attiva totale di saxagliptin quando saxagliptin è stato co-somministrato con dapagliflozin - Popolazione valutabile PK

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. I campioni di plasma sono stati analizzati per saxagliptin e 5-OH mediante LC-MS/MS utilizzando un metodo convalidato. Il Tmax è stato derivato dalla concentrazione plasmatica rispetto al profilo temporale per il farmaco oggetto dello studio ed è stato misurato in ore (h). Saxagliptin era il farmaco, 5-OH saxagliptin era il metabolita e Saxagliptin total Active Moiety era la sommatoria molare del parametro di esposizione a saxagliptin con metà dei parametri di esposizione molare per 5-OH Saxagliptin.

Emivita (T-HALF) di Saxagliptin e 5-OH Saxagliptin da una singola dose di 5 mg di Saxagliptin rispetto a T-HALF di Saxagliptin e 5-OH da Saxagliptin co-somministrato con 10 mg di Dapagliflozin - Popolazione valutabile PK

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. I campioni di plasma sono stati analizzati per saxagliptin mediante LC-MS/MS utilizzando un metodo convalidato. Il T-HALF è stato derivato dalla concentrazione plasmatica rispetto al profilo temporale utilizzando un programma di analisi PK convalidato ™ ed è stato misurato in ore (h).

Rapporti molari tra metabolita e genitore (MR) di Cmax, AUC(INF) e AUC(0-T) di 5-OH saxagliptin e saxagliptin da una dose singola di 5 mg di saxagliptin rispetto a MR di saxagliptin e 5-OH quando saxagliptin era co- somministrato con 10 mg di Dapagliflozin - farmacocinetica valutabile

Campioni di sangue seriali per la determinazione del farmaco oggetto dello studio sono stati raccolti prima della somministrazione (0 ore), 6 ore, 12 ore, 18 ore, 24 ore, 30 ore, 36 ore, 42 ore, 48 ore, 54 ore e 60 ore dopo la somministrazione, in relazione alla somministrazione il giorno 1 in ogni periodo di incrocio. Saxagliptin è il farmaco progenitore e 5-OH saxagliptin è il metabolita. I pesi molecolari da utilizzare per i rapporti molari erano 315,42 e 331,42 rispettivamente per saxagliptin e 5-OH. I campioni di plasma sono stati analizzati per saxagliptin e per 5-OH mediante LC-MS/MS utilizzando un metodo convalidato (intervallo di quantificazione da 0,100 ng/mL a 50,0 ng/mL e da 0,200 ng/mL a 100,0 ng/mL per saxagliptin e 5-OH , rispettivamente).

Numero di partecipanti con decessi, eventi avversi gravi, eventi avversi o interruzioni dovute a eventi avversi - popolazione di sicurezza

Evento avverso (AE) = qualsiasi nuovo sintomo, segno o malattia sfavorevole o peggioramento di una condizione preesistente che potrebbe non avere una relazione causale con il trattamento. Evento avverso grave (SAE) = un evento medico che a qualsiasi dose provoca morte, disabilità/incapacità persistente o significativa o dipendenza/abuso di droghe; è in pericolo di vita, un evento medico importante o un'anomalia congenita/difetto alla nascita; o richiede o prolunga il ricovero in ospedale. Correlati al trattamento=avere una relazione certa, probabile, possibile o mancante con il farmaco oggetto dello studio. Grado (Gr) 1=lieve, Gr 2=moderato, Gr 3=grave, Gr 4=pericoloso per la vita o invalidante, Gr 5=morte. La fine dello studio era di circa 16 giorni ed era il tempo per un partecipante di concludere ciascuno dei 3 periodi (incluso il periodo di interruzione di 6 giorni tra i periodi).

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio di ematologia marcate - Popolazione di sicurezza

Digiuno per 10 ore prima del prelievo dei campioni. La linea di base era il giorno -1 del periodo 1; il farmaco in studio è stato somministrato il giorno 1 di ciascun periodo di crossover. Limite inferiore della norma (LLN); limite superiore della norma (ULN); pretrattamento (pre-RX); trattamento (RX). Emoglobina (g/L): <0,85* pre-RX; ematocrito (vol): <0,85*pre-RX; eritrociti (*10^12 c/L): <0,85*pre-RX; conta piastrinica (*10^9 c/L): <0,85*LLN se pre-RX>=LLN, o se Pre-Tx <LLN; leucociti (*10^9 c/L): <0,85*LLN se pre-RX <LLN, o <0,9*LLN se LLN<=Pre-RX<=ULN; neutrofili+bande (*10^9 c/L): <0,85*Pre-RX se Pre-RX <1,5 o <1,5 se Pre-RX >=1,5; eosinofili (*10^9 c/L): se valore >0,75; basofili (*10^9 c/L): se valore >0,4; monociti (*10^9c/L): se valore >2; linfociti (*10^9 c/L): se valore <0.750 o se valore >7.50.

Variazione media rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica - Popolazione di sicurezza

La pressione sanguigna è stata misurata mentre il partecipante era tranquillamente seduto per almeno 5 minuti. La pressione sanguigna è stata misurata in millimetri di mercurio (mmHg). La linea di base era il giorno -1 nel periodo 1; il farmaco in studio è stato somministrato il giorno 1 di ciascun periodo di crossover.

Variazione media rispetto al basale della frequenza cardiaca - Popolazione di sicurezza

Le frequenze cardiache sono state rilevate mentre il partecipante era seduto in silenzio per almeno 5 minuti e sono state misurate in battiti al minuto (bpm). La linea di base era il giorno -1 del periodo 1; il farmaco in studio è stato somministrato il giorno 1 di ciascun periodo di crossover.

Variazione media rispetto al basale della frequenza respiratoria - Popolazione di sicurezza

Le frequenze respiratorie sono state rilevate mentre il partecipante era seduto in silenzio per almeno 5 minuti e sono state misurate in respiri al minuto (bpm). La linea di base era il giorno -1 del periodo 1; il farmaco in studio è stato somministrato il giorno 1 di ciascun periodo di crossover.

Variazione media rispetto al basale della temperatura - Popolazione di sicurezza

Al partecipante è stata misurata la temperatura dopo essere rimasto seduto in silenzio per almeno 5 minuti ed è stata misurata in gradi centigradi (C). La linea di base era il giorno -1 del periodo 1; il farmaco in studio è stato somministrato il giorno 1 di ciascun periodo di crossover.

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio di chimica marcate - Popolazione di sicurezza

Digiuno per 10 ore prima del prelievo dei campioni. La linea di base era il giorno -1 del periodo 1; il farmaco in studio è stato somministrato il giorno 1 di ciascun periodo di crossover. Limite inferiore del normale (LLN); limite superiore della norma (ULN); pretrattamento (Pre-Rx). Fosfatasi alcalina U/L:>1,25*Pre-RX se Pre-Rx >ULN o >1,25*ULN se Pre-Rx <=ULN; aspartato aminotransferasi (AST) U/L: >1,25*Pre-Rx se Pre-Rx > ULN o 1,25*ULN se Pre-Rx <= ULN;alanina aminotransferasi (ALT) U/L: >1,25*Pre-Rx se Pre -Rx>ULN o 1,25*ULN se Pre-Rx<=ULN; azoto ureico nel sangue (BUN)mmol/L: >1,1*ULN se Pre-Rx <=ULN o >1,2*Pre-Rx se Pre-Rx >ULN ; bilirubina totale µmol/L: >1,1*ULN se Pre-Rx <=ULN o >1,25*Pre-Rx se Pre-Rx >ULN; bilirubina diretta µmol/L: >1,1*ULN se Pre-Rx <= ULN o > 1,25*Pre-Rx se Pre-Rx > ULN; creatinfosfochinasi (CK) U/L: >1,5*Pre-Rx se Pre-Rx >ULN o >1,5*ULN se Pre-Rx <= ULN.

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio di analisi delle urine marcate - Popolazione di sicurezza

La linea di base era il giorno -1 del periodo 1; il farmaco in studio è stato somministrato il giorno 1 di ciascun periodo di crossover. Digiuno per 10 ore prima del prelievo dei campioni. LLN=limite inferiore della norma; ULN=limite superiore della norma; pretrattamento (Pre-Rx). Normali: Glicemia urinaria qualitativa: dipstick >=1 se Pre-Rx <1 o 2*Pre-Rx se Pre-Rx>=1; conta microscopica dei globuli bianchi nelle urine (WBC): >=2 se Pre-Rx <2 o >=4 se Pre-Rx >=2; conta dei globuli rossi nelle urine (RBC):>=2 se Pre-Rx <2 o >=4 se Pre-Rx >=2.

Numero di partecipanti con variazione rispetto al basale nell'intervallo ECG - Popolazione di sicurezza

Un elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) è stato eseguito e registrato dopo che il partecipante era stato supino per almeno 5 minuti. ECG eseguiti al basale (giorno 1 del periodo 1) e alla fine dello studio; pertanto i risultati sono presentati per sequenza e non possono essere presentati per trattamento. Intervallo QT (misura tra onda Q e onda T nel ciclo elettrico del cuore); e l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) sono stati misurati in millisecondi (msec). Criteri di anomalia: QT/QTcF QT o QTcF >450 msec e <=480 msec in qualsiasi momento post-dose e non presente al basale. QT o QTcF >480 msec e <=500 msec in qualsiasi momento post-dose e non presente al basale QT o QTcF >500 msec in qualsiasi momento post-dose e non presente al basale. QT/QTcF Aumento dal basale >60 msec per almeno 1 misurazione post-dose. Aumento rispetto al basale di QT o QTcF >30 msec per almeno 1 misurazione post-dose, ma <=60 msec per tutte le misurazioni post-dose.