Studie lékových interakcí saxagliptinu v kombinaci s dapagliflozinem u zdravých účastníků

Experimentální: A-B-C: saxagliptin-dapagliflozin-(saxagliptin+dapagliflozin)

Léčba A: Saxagliptin 5 mg, tableta, perorální; Jednodávková léčba B: Dapagliflozin 10 mg, tableta, perorální; jednorázová dávka Léčba C: Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg, tablety, perorální; jednorázová dávka

Lék: Dapagliflozin

Ostatní jména:

• BMS-512148

Lék: Saxagliptin

Ostatní jména:

• BMS-477118
• Onglyza®

Experimentální: A-C-B: saxagliptin-(saxagliptin+dapagliflozin)-dapagliflozin

Léčba A: Saxagliptin 5 mg, tableta, perorální, jedna dávka; Léčba C: Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg, tablety, perorální, jednorázová dávka; Léčba B: Dapagliflozin 10 mg, tableta, perorálně, jedna dávka

Lék: Dapagliflozin

Ostatní jména:

• BMS-512148

Lék: Saxagliptin

Ostatní jména:

• BMS-477118
• Onglyza®

Experimentální: B-A-C: Dapagliflozin-Saxagliptin-(Saxagliptin+Dapagliflozin)

Léčba B: Dapagliflozin 10 mg, tableta, perorálně, jedna dávka. Léčba A: Saxagliptin 5 mg, tableta, perorální, jedna dávka; Léčba C: Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg, tablety, perorální, jednorázová dávka

Lék: Dapagliflozin

Ostatní jména:

• BMS-512148

Lék: Saxagliptin

Ostatní jména:

• BMS-477118
• Onglyza®

Experimentální: B-C-A: Dapagliflozin-(Saxagliptin+Dapagliflozin)-Saxagliptin

Léčba B: Dapagliflozin 10 mg, tableta, perorální, jednorázová dávka; Léčba C: Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg, tablety, perorální, jednorázová dávka; Léčba A: Saxagliptin 5 mg, tableta, perorální, jednorázová dávka

Lék: Dapagliflozin

Ostatní jména:

• BMS-512148

Lék: Saxagliptin

Ostatní jména:

• BMS-477118
• Onglyza®

Experimentální: C-A-B: (saxagliptin+dapagliflozin)-saxagliptin-dapagliflozin

Léčba C: Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg, tablety, perorální, jednorázová dávka; Léčba A: Saxagliptin 5 mg, tableta, perorální, jedna dávka; Léčba B: Dapagliflozin 10 mg, tableta, perorálně, jedna dávka

Lék: Dapagliflozin

Ostatní jména:

• BMS-512148

Lék: Saxagliptin

Ostatní jména:

• BMS-477118
• Onglyza®

Experimentální: C-B-A: (saxagliptin+dapagliflozin)-dapagliflozin-saxagliptin

Léčba C: Saxagliptin 5 mg + Dapagliflozin 10 mg, tablety, perorální, jednorázová dávka; Léčba B: Dapagliflozin 10 mg, tableta, perorálně, jednou denně, jedna dávka; Léčba A: Saxagliptin 5 mg, tableta, perorální, jednorázová dávka

Lék: Dapagliflozin

Ostatní jména:

• BMS-512148

Lék: Saxagliptin

Ostatní jména:

• BMS-477118
• Onglyza®

Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) dapagliflozinu z jedné dávky dapagliflozinu versus Cmax dapagliflozinu ze souběžně podávaného saxagliptinu plus dapagliflozin - farmakokineticky hodnotitelná populace

Geometrický průměr maximální pozorované plazmatické koncentrace (Cmax) je uveden níže; sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léku byly odebrány před podáním dávky (0 hodin (h), 6 hodin, 12 hodin, 18 hodin, 24 hodin, 30 hodin, 36 hodin, 42 hodin, 48 hodin, 54 hodin a 60 hodin po dávce, vzhledem k dávkování v den 1 v každém zkříženém období a tato data jsou shrnuta ve zde uvedeném farmakokinetickém (PK) parametru Cmax. Vzorky plazmy byly analyzovány na dapagliflozin pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie (HPLC-MS/MS) s použitím validované metody; nominální rozsah 0,200 až 100 nanogramů na mililitr (ng/ml). Cmax dapagliflozinu byla odvozena z plazmatické koncentrace versus časová data za použití nekompartmentové metody s použitím validovaného programu pro analýzu PK™. Pro výpočty PK byly použity skutečné doby odběru vzorků. Cmax byla uvedena v ng/ml.

Plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC) od času nula do nekonečna [AUC(INF)] dapagliflozinu z jedné dávky dapagliflozinu versus AUC (INF) dapagliflozinu při současném podávání se saxagliptinem - PK hodnotitelná populace

AUC(INF) je plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od času 0 extrapolované do nekonečna. Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před podáním dávky (0 hodin (h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, relativní k dávkování v den 1 v každém překříženém období. Vzorky plazmy byly analyzovány na dapagliflozin pomocí HPLC-MS/MS s použitím validované metody; nominální rozsah 0,200 až 100 nanogramů na mililitr (ng/ml). Pro výpočty PK byly použity skutečné doby odběru vzorků. AUC(INF) byla odvozena z plazmatické koncentrace versus časový profil pro studované léčivo s použitím validovaného programu pro analýzu PK™ a byla měřena v nanogramech*hodinách na mililitr (ng*h/ml).

Plocha pod křivkou koncentrace-čas od času nula do času poslední kvantifikovatelné koncentrace AUC(0-T) dapagliflozinu z jedné dávky 10 mg dapagliflozinu versus AUC(0-T) pro dapagliflozin při současném podávání s 5 mg saxagliptinu

AUC(0-T) je plocha pod křivkou koncentrace v plazmě-čas od času 0 do času poslední kvantifikovatelné koncentrace (lineární up/log down lichoběžníková metoda). Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Vzorky plazmy byly analyzovány na dapagliflozin pomocí HPLC-MS/MS s použitím validované metody; nominální rozsah 0,200 až 100 nanogramů na mililitr (ng/ml). Pro výpočty PK byly použity skutečné doby odběru vzorků. AUC(0-T) byla odvozena z plazmatické koncentrace versus časový profil pro studované léčivo s použitím validovaného programu PK analýzy™ a byla měřena v nanogramech*hodinách na mililitr (ng*h/ml).

Maximální pozorovaná koncentrace (Cmax) jednotlivé dávky 5 mg saxagliptinu versus Cmax saxagliptinu při současném podávání s 10 mg dapagliflozinu - FK hodnotitelná populace

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Vzorky plazmy byly analyzovány na saxagliptin pomocí kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie (LC-MS/MS) s použitím validované metody (rozsah kvantifikace 0,100 ng/ml až 50,0 ng/ml). Cmax pro saxagliptin byla odvozena z plazmatické koncentrace versus časová data za použití validovaného programu pro analýzu PK™ a byla měřena v nanogramech na mililitr (ng/ml).

AUC(0-T) saxagliptinu z jedné dávky 5 mg saxagliptinu versus AUC(0-T) saxagliptinu při současném podávání s 10 mg dapagliflozinu - FK hodnotitelná populace

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Vzorky plazmy byly analyzovány na saxagliptin pomocí kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie (LC-MS/MS) s použitím validované metody (rozsah kvantifikace 0,100 ng/ml až 50,0 ng/ml). AUC(0-T), plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od času 0 do času poslední kvantifikovatelné koncentrace (lineární up/log down lichoběžníková metoda), byla odvozena z plazmatické koncentrace v závislosti na časovém profilu pro studované léčivo pomocí a validovaný program PK analýzy™ a byl měřen v nanogramech*hodinách na mililitr (ng*h/ml).

AUC(INF) saxagliptinu z jedné dávky 5 mg saxagliptinu versus AUC(INF) saxagliptinu při současném podávání s 10 mg dapagliflozinu - FK hodnotitelná populace

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Vzorky plazmy byly analyzovány na saxagliptin pomocí LC-MS/MS s použitím validované metody (rozsah kvantifikace 0,100 ng/ml až 50,0 ng/ml). AUC(INF) byla odvozena z plazmatické koncentrace v závislosti na časovém profilu pomocí validovaného programu pro analýzu PK™ a byla měřena v nanogramech*hodinách na mililitr (ng*h/ml).

Doba maximální pozorované plazmatické koncentrace (Tmax) dapagliflozinu z jedné dávky 10 mg dapagliflozinu versus Tmax dapagliflozinu při současném podávání s 5 mg saxagliptinu - FK hodnotitelná populace

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Vzorky plazmy byly analyzovány na dapagliflozin pomocí HPLC-MS/MS s použitím validované metody. Pro výpočty PK byly použity skutečné doby odběru vzorků. Tmax byla odvozena z plazmatické koncentrace versus časový profil s použitím validovaného programu PK analýzy™ a byla měřena v hodinách.

Poločas (T-HALF) dapagliflozinu z jedné dávky dapagliflozinu versus T-polovina dapagliflozinu při současném podávání se saxagliptinem - FK hodnotitelná populace

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Vzorky plazmy byly analyzovány na dapagliflozin pomocí HPLC-MS/MS s použitím validované metody. Pro výpočty PK byly použity skutečné doby odběru vzorků. T-HALF byl odvozen z plazmatické koncentrace versus časový profil pomocí validovaného programu PK analýzy™ a byl měřen v hodinách.

Plazmatická clearance (CLT/F) jedné dávky dapagliflozinu versus CLT/F dapagliflozinu při současném podávání se saxagliptinem - PK hodnotitelná populace

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Vzorky plazmy byly analyzovány na dapagliflozin pomocí HPLC-MS/MS s použitím validované metody. Pro výpočty PK byly použity skutečné doby odběru vzorků. CLT/F byla vypočtena jako dávka/AUC(INF) a byla měřena v mililitrech za minutu (ml/min).

Cmax 5-hydroxy (5-OH) saxagliptinu z jedné dávky saxagliptinu versus Cmax 5-OH, když byl saxagliptin podáván současně s dapagliflozinem - PK hodnotitelná populace

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Vzorky plazmy byly analyzovány na 5-OH pomocí LC-MS/MS za použití validované metody (rozsah kvantifikace 0,200 ng/ml až 100,0 ng/ml). Pro výpočty PK byly použity skutečné doby odběru vzorků. Cmax pro 5-OH saxagliptin (hlavní aktivní metabolit saxagliptinu) byla odvozena z plazmatické koncentrace versus časová data pomocí validovaného programu pro analýzu PK™ a byla měřena v ng/ml.

AUC(0-T) 5-OH saxagliptinu z jedné dávky saxagliptinu versus AUC(0-T) 5-OH ze saxagliptinu podávaného společně s dapagliflozinem - PK hodnotitelná populace

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Vzorky plazmy byly analyzovány na 5-OH pomocí LC-MS/MS za použití validované metody (rozsah kvantifikace 0,200 ng/ml až 100,0 ng/ml). AUC(0-T) je plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od času 0 do času poslední kvantifikovatelné koncentrace (lineární up/log down lichoběžníková metoda) a byla odvozena z plazmatické koncentrace versus časový profil pro studované léčivo s použitím validovaný program pro analýzu PK™. AUC (0-T) byla měřena v nanogramech*hodinách na mililitr (ng*h/ml).

AUC(INF) 5-OH saxagliptinu z jedné dávky saxagliptinu versus AUC(INF) 5-OH, když byl saxagliptin podáván současně s dapagliflozinem - PK hodnotitelná populace

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Vzorky plazmy byly analyzovány na 5-OH pomocí LC-MS/MS za použití validované metody (rozsah kvantifikace 0,200 ng/ml až 100,0 ng/ml). AUC(INF) byla odvozena z plazmatické koncentrace v závislosti na časovém profilu pomocí validovaného programu pro analýzu PK™ a byla měřena v nanogramech*hodinách na mililitr (ng*h/ml).

Cmax celkové aktivní složky saxagliptinu z jedné dávky 5 mg saxagliptinu versus Cmax celkové aktivní složky saxagliptinu, když byl saxagliptin podáván současně s 10 mg dapagliflozinu - FK hodnotitelná populace

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Cmax celkové aktivní složky saxagliptinu (molární součty parametru expozice saxagliptinu s polovičními parametry molární expozice pro 5-OH saxagliptin) byla odvozena z plazmatické koncentrace versus časový profil pro celkovou aktivní složku saxagliptinu. Měření probíhalo v nano molárech (nM).

AUC(INF) a AUC(0-T) celkové aktivní složky saxagliptinu z jedné dávky 5 mg saxagliptinu versus AUC(INF) a AUC(0-T) celkové aktivní složky saxagliptinu, když byl saxagliptin podáván současně s 10 mg Dapagliflozin - PK hodnotitelná populace

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Vzorky plazmy byly analyzovány na saxagliptin pomocí LC-MS/MS s použitím validované metody. AUC(INF) je plocha pod křivkou koncentrace v plazmě-čas od času nula extrapolovaná do nekonečna; AUC(0-T) je plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od času 0 do času poslední kvantifikovatelné koncentrace (lineární up/log down lichoběžníková metoda) a obě byly odvozeny z profilu koncentrace v plazmě v závislosti na čase pomocí ověřené PK analytický program ™. Celková skupina (molární součty parametru expozice saxagliptinu s polovičními parametry molární expozice pro 5-OH saxagliptin), AUC(0-T) a AUC(INF) byly měřeny v nanomolárech*hodinách (nM*h).

Tmax saxagliptinu, 5-OH saxagliptinu, saxagliptinu celkové aktivní složky z jedné dávky saxagliptinu versus Tmax saxagliptinu, 5-OH, saxagliptinu celkové aktivní složky, když byl saxagliptin podáván společně s dapagliflozinem - PK hodnotitelná populace

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Vzorky plazmy byly analyzovány na saxagliptin a 5-OH pomocí LC-MS/MS s použitím validované metody. Tmax byl odvozen z plazmatické koncentrace versus časový profil pro studované léčivo a byl měřen v hodinách (h). Saxagliptin byl lék, 5-OH saxagliptin byl metabolit a celková aktivní část saxagliptinu byla molární sumace parametru expozice saxagliptinu s polovičními parametry molární expozice pro 5-OH saxagliptin.

Poločas (T-HALF) saxagliptinu a 5-OH saxagliptinu z jedné dávky 5 mg saxagliptinu versus T-POLOVINA saxagliptinu a 5-OH ze souběžně podávaného saxagliptinu s 10 mg dapagliflozinu - FK hodnotitelná populace

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Vzorky plazmy byly analyzovány na saxagliptin pomocí LC-MS/MS s použitím validované metody. T-HALF byla odvozena z plazmatické koncentrace versus časový profil pomocí validovaného programu PK analýzy™ a byla měřena v hodinách (h).

Molární poměry metabolitů a rodičů (MR) Cmax, AUC(INF) a AUC(0-T) 5-OH saxagliptinu a saxagliptinu z jedné dávky 5 mg saxagliptinu versus MR saxagliptinu a 5-OH, když byl saxagliptin ko- podáno s 10 mg dapagliflozinu - FK Hodnotitelné

Sériové vzorky krve pro stanovení studovaného léčiva byly odebrány před dávkou (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h a 60 h po dávce, v poměru k dávkování v den 1 v každém období křížení. Saxagliptin je základní lék a 5-OH saxagliptin je metabolit. Molekulární hmotnosti použité pro molární poměry byly 315,42 a 331,42 pro saxagliptin a 5-OH. Vzorky plazmy byly analyzovány na saxagliptin a na 5-OH pomocí LC-MS/MS s použitím validované metody (rozsah kvantifikace 0,100 ng/ml až 50,0 ng/ml a 0,200 ng/ml až 100,0 ng/ml pro saxagliptin a 5-OH , respektive).

Počet účastníků s úmrtími, závažnými nežádoucími událostmi, nežádoucími událostmi nebo přerušeními z důvodu nežádoucích událostí – bezpečnostní populace

Nežádoucí příhoda (AE) = jakýkoli nový nepříznivý symptom, známka nebo onemocnění nebo zhoršení již existujícího stavu, které nemusí mít příčinnou souvislost s léčbou. Závažná nežádoucí příhoda (SAE) = lékařská příhoda, která při jakékoli dávce vede ke smrti, trvalému nebo významnému postižení/neschopnosti nebo drogové závislosti/zneužívání; je život ohrožující, důležitá zdravotní událost nebo vrozená anomálie/vrozená vada; nebo vyžaduje nebo prodlužuje hospitalizaci. Související s léčbou = mít určitý, pravděpodobný, možný nebo chybějící vztah ke studovanému léku. Stupeň (sk) 1 = mírný, sk 2 = střední, sk 3 = závažný, sk 4 = život ohrožující nebo invalidizující, sk 5 = smrt. Konec studie byl přibližně 16 dní a byl to čas, kdy účastník uzavřel každé ze 3 období (včetně 6denního vymývání mezi obdobími).

Počet účastníků s vyznačenými abnormalitami v hematologické laboratoři – bezpečnostní populace

Před odběrem vzorků 10 hodin nalačno. Výchozí stav byl den -1 období 1; studované léčivo bylo podáváno v den 1 každého zkříženého období. Dolní mez normálu (LLN); horní hranice normálu (ULN); předúprava (pre-RX); léčba (RX). Hemoglobin (g/l): <0,85* pre-RX; hematokrit (obj.): <0,85*pre-RX; erytrocyty (*10^12 c/l): <0,85*pre-RX; počet krevních destiček (*10^9 c/l): <0,85*LLN, pokud pre-RX>=LLN, nebo pokud Pre-Tx <LLN; leukocyty (*10^9 c/L): <0,85*LLN, pokud před RX <LLN, nebo <0,9*LLN, pokud LLN<=Pre-RX<=ULN; neutrofily+pásy (*10^9 c/l): <0,85*Pre-RX, pokud Pre-RX <1,5 nebo <1,5, pokud Pre-RX >=1,5; eozinofily (*10^9 c/l): pokud hodnota >0,75; bazofily (*10^9 c/L): pokud hodnota >0,4; monocyty (*10^9c/L): pokud hodnota >2; lymfocyty (*10^9 c/L): pokud hodnota <0,750 nebo pokud hodnota >7,50.

Průměrná změna od výchozí hodnoty v systolickém a diastolickém krevním tlaku – bezpečná populace

Krevní tlak byl měřen, zatímco účastník tiše seděl po dobu alespoň 5 minut. Krevní tlak byl měřen v milimetrech rtuti (mmHg). Výchozí stav byl den -1 v období 1; studované léčivo bylo podáváno v den 1 každého zkříženého období.

Průměrná změna srdeční frekvence od výchozí hodnoty – bezpečnost populace

Srdeční frekvence byla měřena, když účastník tiše seděl po dobu alespoň 5 minut, a byla měřena v tepech za minutu (bpm). Výchozí stav byl den -1 období 1; studované léčivo bylo podáváno v den 1 každého zkříženého období.

Průměrná změna dechové frekvence od výchozí hodnoty – bezpečnost populace

Dechové frekvence byly měřeny, když účastník tiše seděl po dobu alespoň 5 minut, a byly měřeny v dechech za minutu (bpm). Výchozí stav byl den -1 období 1; studované léčivo bylo podáváno v den 1 každého zkříženého období.

Průměrná změna teploty od základní linie – bezpečnost populace

Účastníkům byla změřena teplota po klidném sezení po dobu alespoň 5 minut a byla měřena ve stupních Celsia (C). Výchozí stav byl den -1 období 1; studované léčivo bylo podáváno v den 1 každého zkříženého období.

Počet účastníků s vyznačenými abnormalitami chemické laboratoře – bezpečnostní populace

Před odběrem vzorků 10 hodin nalačno. Výchozí stav byl den -1 období 1; studované léčivo bylo podáváno v den 1 každého zkříženého období. Dolní mez normálu (LLN); horní hranice normálu (ULN); předúprava (Pre-Rx). Alkalická fosfatáza U/L:>1,25*Pre-RX if Pre-Rx >ULN nebo >1,25*ULN if Pre-Rx <=ULN; aspartátaminotransferáza (AST) U/L: >1,25*Pre-Rx, pokud Pre-Rx > ULN nebo 1,25*ULN, pokud Pre-Rx <= ULN;alaninaminotransferáza (ALT) U/L: >1,25*Pre-Rx, pokud Pre -Rx>ULN nebo 1,25*ULN, pokud Pre-Rx<=ULN;dusík močoviny v krvi (BUN)mmol/L: >1,1*ULN, pokud Pre-Rx <=ULN nebo >1,2*Pre-Rx, pokud Pre-Rx >ULN ; celkový bilirubin µmol/L: >1,1*ULN, pokud Pre-Rx <=ULN nebo >1,25*Pre-Rx, pokud Pre-Rx >ULN;přímý bilirubin µmol/L: >1,1*ULN, pokud Pre-Rx <= ULN nebo > 1,25*Pre-Rx, pokud Pre-Rx > ULN; kreatinfosfokináza (CK) U/L: >1,5*Pre-Rx, pokud Pre-Rx >ULN nebo >1,5*ULN, pokud Pre-Rx <= ULN.

Počet účastníků s výraznými laboratorními abnormalitami analýzy moči – bezpečnostní populace

Výchozí stav byl den -1 období 1; studované léčivo bylo podáváno v den 1 každého zkříženého období. Před odběrem vzorků 10 hodin nalačno. LLN=spodní mez normálu; ULN=horní mez normálu; předúprava (Pre-Rx). Normální hodnoty: Kvalitativní hladina glukózy v moči: proužek >=1, pokud Pre-Rx <1 nebo 2*Pre-Rx, pokud Pre-Rx>=1; mikroskopický počet bílých krvinek v moči (WBC): >=2, pokud Pre-Rx <2 nebo >=4, pokud Pre-Rx >=2; počet červených krvinek v moči (RBC):>=2, pokud Pre-Rx <2 nebo >=4, pokud Pre-Rx >=2.

Počet účastníků se změnou od výchozí hodnoty v intervalu EKG – bezpečnostní populace

Poté, co byl účastník alespoň 5 minut vleže na zádech, byl proveden a zaznamenán 12svodový elektrokardiogram (EKG). EKG provedené na začátku studie (1. den období 1) a na konci studie; proto jsou výsledky prezentovány sekvencí a nelze je prezentovat léčbou. QT interval (míra mezi Q vlnou a T vlnou v elektrickém cyklu srdce); a QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) byly měřeny v milisekundách (ms). Kritéria abnormality: QT/QTcF QT nebo QTcF >450 ms a <=480 ms v jakémkoli časovém bodě po podání dávky a nejsou přítomny na začátku. QT nebo QTcF >480 ms a <=500 ms v jakémkoliv časovém bodě po podání dávky a není přítomen na začátku QT nebo QTcF >500 ms v žádném časovém bodě po dávce a není přítomen na začátku. Zvýšení QT/QTcF od výchozí hodnoty >60 ms pro alespoň 1 měření po dávce. Zvýšení QT nebo QTcF od výchozí hodnoty >30 ms pro alespoň 1 měření po dávce, ale <=60 ms pro všechna měření po dávce.