Estudio de interacción farmacológica de saxagliptina en combinación con dapagliflozina en participantes sanos

Experimental: A-B-C: Saxagliptina-Dapagliflozina-(Saxagliptina+Dapagliflozina)

Tratamiento A: Saxagliptina 5 mg, tableta, oral; Tratamiento de dosis única B: dapagliflozina 10 mg, tableta, oral; dosis única Tratamiento C: Saxagliptina 5 mg + Dapagliflozina 10 mg, Comprimidos, Oral; dosís única

Droga: Dapagliflozina

Otros nombres:

• BMS-512148

Droga: Saxagliptina

Otros nombres:

• BMS-477118
• Onglyza®

Experimental: A-C-B: Saxagliptina-(Saxagliptina+Dapagliflozina)-Dapagliflozina

Tratamiento A: Saxagliptina 5 mg, tableta, oral, dosis única; Tratamiento C: Saxagliptina 5 mg + Dapagliflozina 10 mg, Comprimidos, Oral, dosis única; Tratamiento B: dapagliflozina 10 mg, tableta, oral, dosis única

Droga: Dapagliflozina

Otros nombres:

• BMS-512148

Droga: Saxagliptina

Otros nombres:

• BMS-477118
• Onglyza®

Experimental: B-A-C: Dapagliflozina-Saxagliptina-(Saxagliptina+Dapagliflozina)

Tratamiento B: Dapagliflozina 10 mg, tableta, oral, dosis única. Tratamiento A: Saxagliptina 5 mg, tableta, oral, dosis única; Tratamiento C: Saxagliptina 5 mg + Dapagliflozina 10 mg, Comprimidos, Oral, dosis única

Droga: Dapagliflozina

Otros nombres:

• BMS-512148

Droga: Saxagliptina

Otros nombres:

• BMS-477118
• Onglyza®

Experimental: B-C-A: Dapagliflozina-(Saxagliptina+Dapagliflozina)-Saxagliptina

Tratamiento B: dapagliflozina 10 mg, tableta, oral, dosis única; Tratamiento C: Saxagliptina 5 mg + Dapagliflozina 10 mg, Comprimidos, Oral, dosis única; Tratamiento A: Saxagliptina 5 mg, tableta, oral, dosis única

Droga: Dapagliflozina

Otros nombres:

• BMS-512148

Droga: Saxagliptina

Otros nombres:

• BMS-477118
• Onglyza®

Experimental: C-A-B: (Saxagliptina+Dapagliflozina)-Saxagliptina-Dapagliflozina

Tratamiento C: Saxagliptina 5 mg + Dapagliflozina 10 mg, Comprimidos, Oral, dosis única; Tratamiento A: Saxagliptina 5 mg, tableta, oral, dosis única; Tratamiento B: dapagliflozina 10 mg, tableta, oral, dosis única

Droga: Dapagliflozina

Otros nombres:

• BMS-512148

Droga: Saxagliptina

Otros nombres:

• BMS-477118
• Onglyza®

Experimental: C-B-A: (Saxagliptina+Dapagliflozina)-Dapagliflozina-Saxagliptina

Tratamiento C: Saxagliptina 5 mg + Dapagliflozina 10 mg, Comprimidos, Oral, dosis única; Tratamiento B: dapagliflozina 10 mg, tableta, oral, una vez al día, dosis única; Tratamiento A: Saxagliptina 5 mg, tableta, oral, dosis única

Droga: Dapagliflozina

Otros nombres:

• BMS-512148

Droga: Saxagliptina

Otros nombres:

• BMS-477118
• Onglyza®

Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de dapagliflozina a partir de una dosis única de dapagliflozin versus Cmax de dapagliflozin a partir de saxagliptina administrada conjuntamente con dapagliflozina - Población evaluable farmacocinética

La media geométrica de la concentración plasmática máxima observada (Cmax) se presenta a continuación; Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 horas (h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación en el día 1 en cada período cruzado y estos datos se resumen en el parámetro farmacocinético (PK) de Cmax presentado aquí. Las muestras de plasma se analizaron para detectar dapagliflozina mediante cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas (HPLC-MS/MS) utilizando un método validado; rango nominal de 0.200 a 100 nanogramos por mililitro (ng/mL). La Cmax de dapagliflozina se derivó de los datos de concentración plasmática versus tiempo usando un método no compartimental, usando un programa de análisis PK™ validado. Se usaron los tiempos de muestreo reales para los cálculos de PK. La Cmax se informó en ng/mL.

Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) desde el tiempo cero hasta el infinito [AUC(INF)] de dapagliflozina de una dosis única de dapagliflozina versus AUC (INF) de dapagliflozina cuando se administra junto con saxagliptina - Población evaluable farmacocinética

AUC(INF) es el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 extrapolada al infinito. Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 horas (h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, relativo a la dosificación el Día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para detectar dapagliflozina mediante HPLC-MS/MS utilizando un método validado; rango nominal de 0.200 a 100 nanogramos por mililitro (ng/mL). Se usaron los tiempos de muestreo reales para los cálculos de PK. El AUC(INF) se derivó del perfil de concentración plasmática frente al tiempo para el fármaco del estudio mediante un programa de análisis PK™ validado y se midió en nanogramos*horas por mililitro (ng*h/mL).

Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración cuantificable AUC(0-T) de dapagliflozina a partir de una dosis única de 10 mg de dapagliflozina versus AUC(0-T) de dapagliflozina cuando se coadministra con 5 mg de saxagliptina

AUC(0-T) es el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el momento 0 hasta el momento de la última concentración cuantificable (método trapezoidal ascendente/descendente lineal). Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para detectar dapagliflozina mediante HPLC-MS/MS utilizando un método validado; rango nominal de 0.200 a 100 nanogramos por mililitro (ng/mL). Se usaron los tiempos de muestreo reales para los cálculos de PK. El AUC(0-T) se derivó del perfil de concentración plasmática frente al tiempo para el fármaco del estudio mediante un programa de análisis PK™ validado y se midió en nanogramos*horas por mililitro (ng*h/mL).

Concentración máxima observada (Cmax) de una dosis única de 5 mg de saxagliptina versus Cmax de saxagliptina cuando se administra junto con 10 mg de dapagliflozina - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para detectar saxagliptina mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS/MS) utilizando un método validado (rango de cuantificación de 0,100 ng/mL a 50,0 ng/mL). La Cmax de saxagliptina se derivó de los datos de concentración plasmática frente al tiempo utilizando un programa de análisis PK™ validado y se midió en nanogramos por mililitro (ng/mL).

AUC(0-T) de saxagliptina de una dosis única de 5 mg de saxagliptina versus AUC(0-T) de saxagliptina cuando se coadministra con 10 mg de dapagliflozina - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para detectar saxagliptina mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS/MS) utilizando un método validado (rango de cuantificación de 0,100 ng/mL a 50,0 ng/mL). El AUC(0-T), el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el momento 0 hasta el momento de la última concentración cuantificable (método trapezoidal ascendente/descendente lineal) se derivó del perfil de concentración plasmática versus tiempo para el fármaco del estudio utilizando un programa de análisis PK™ validado y se midió en nanogramos*horas por mililitro (ng*h/mL).

AUC(INF) de saxagliptina a partir de una dosis única de 5 mg de saxagliptina versus AUC(INF) de saxagliptina cuando se coadministra con 10 mg de dapagliflozina - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para detectar saxagliptina mediante LC-MS/MS utilizando un método validado (rango de cuantificación de 0,100 ng/mL a 50,0 ng/mL). El AUC(INF) se derivó de la concentración plasmática versus el perfil de tiempo usando un programa de análisis PK™ validado y se midió en nanogramos*horas por mililitro (ng*h/mL).

Tiempo de concentración plasmática máxima observada (Tmax) de dapagliflozin a partir de una dosis única de 10 mg de dapagliflozin versus Tmax de dapagliflozin cuando se administra junto con 5 mg de saxagliptina - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para detectar dapagliflozina mediante HPLC-MS/MS utilizando un método validado. Se usaron los tiempos de muestreo reales para los cálculos de PK. Tmax se derivó del perfil de concentración plasmática versus tiempo utilizando un programa de análisis PK™ validado y se midió en horas.

Semivida (T-HALF) de dapagliflozina a partir de una dosis única de dapagliflozina frente a T-Half de dapagliflozina cuando se administra junto con saxagliptina - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para detectar dapagliflozina mediante HPLC-MS/MS utilizando un método validado. Se usaron los tiempos de muestreo reales para los cálculos de PK. T-HALF se derivó del perfil de concentración plasmática versus tiempo utilizando un programa de análisis PK™ validado y se midió en horas.

Aclaramiento plasmático aparente (CLT/F) de una dosis única de dapagliflozina versus CLT/F de dapagliflozina cuando se administra junto con saxagliptina - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para detectar dapagliflozina mediante HPLC-MS/MS utilizando un método validado. Se usaron los tiempos de muestreo reales para los cálculos de PK. CLT/F se calculó como Dosis/AUC(INF) y se midió en mililitros por minuto (mL/min).

Cmáx de 5-hidroxi (5-OH) saxagliptina a partir de una dosis única de saxagliptina frente a Cmáx de 5-OH cuando se coadministró saxagliptina con dapagliflozina - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para detectar 5-OH mediante LC-MS/MS utilizando un método validado (rango de cuantificación de 0,200 ng/mL a 100,0 ng/mL). Se usaron los tiempos de muestreo reales para los cálculos de PK. La Cmax de 5-OH Saxagliptin (el principal metabolito activo de Saxagliptin) se derivó de los datos de concentración plasmática versus tiempo utilizando un programa de análisis PK™ validado y se midió en ng/mL.

AUC(0-T) de 5-OH de saxagliptina a partir de una dosis única de saxagliptina versus AUC(0-T) de 5-OH a partir de saxagliptina coadministrada con dapagliflozina - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para detectar 5-OH mediante LC-MS/MS utilizando un método validado (rango de cuantificación de 0,200 ng/mL a 100,0 ng/mL). AUC(0-T) es el área bajo la curva de tiempo-concentración plasmática desde el tiempo 0 hasta el momento de la última concentración cuantificable (método trapezoidal ascendente/descendente lineal) y se derivó del perfil de concentración plasmática versus tiempo para el fármaco del estudio usando un programa de análisis PK™ validado. El AUC (0-T) se midió en nanogramos*horas por mililitro (ng*h/mL).

AUC(INF) de 5-OH saxagliptina de una dosis única de saxagliptina versus AUC(INF) de 5-OH cuando se coadministró saxagliptina con dapagliflozina - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para detectar 5-OH mediante LC-MS/MS utilizando un método validado (rango de cuantificación de 0,200 ng/mL a 100,0 ng/mL). El AUC(INF) se derivó de la concentración plasmática versus el perfil de tiempo usando un programa de análisis PK™ validado y se midió en nanogramos*horas por mililitro (ng*h/mL).

Cmax de la fracción activa total de saxagliptina a partir de una dosis única de 5 mg de saxagliptina versus Cmax de la fracción activa total de saxagliptina cuando se coadministró saxagliptina con 10 mg de dapagliflozina - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. La Cmáx de la fracción activa total de saxagliptina (sumas molares del parámetro de exposición de saxagliptina con la mitad de los parámetros de exposición molar para 5-OH Saxagliptina) se derivó del perfil de concentración plasmática frente al tiempo para la fracción activa total de saxagliptina. La medida fue en nano molares (nM).

AUC(INF) y AUC(0-T) de la fracción activa total de saxagliptina de una dosis única de 5 mg de saxagliptina frente a AUC(INF) y AUC(0-T) de la fracción activa total de saxagliptina cuando se coadministró saxagliptina con 10 mg Dapagliflozina - PK Población Evaluable

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para detectar saxagliptina mediante LC-MS/MS utilizando un método validado. AUC(INF) es el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero extrapolada al infinito; AUC(0-T) es el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el momento 0 hasta el momento de la última concentración cuantificable (método trapezoidal ascendente/descendente lineal) y ambos se derivaron del perfil de concentración plasmática versus tiempo usando un PK validado programa de análisis ™. La fracción total (sumas molares del parámetro de exposición de saxagliptina con la mitad de los parámetros de exposición molar para 5-OH Saxagliptina), AUC(0-T) y AUC(INF) se midieron en nano molares*horas (nM*h).

Tmáx de saxagliptina, 5-OH Saxagliptina, fracción activa total de saxagliptina de una dosis única de saxagliptina frente a Tmáx de saxagliptina, 5-OH, fracción activa total de saxagliptina cuando se administró saxagliptina junto con dapagliflozina: población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para saxagliptina y 5-OH mediante LC-MS/MS utilizando un método validado. Tmax se derivó de la concentración plasmática frente al perfil de tiempo para el fármaco del estudio y se midió en horas (h). La saxagliptina fue el fármaco, la saxagliptina 5-OH fue el metabolito y la fracción activa total de saxagliptina fueron sumas molares del parámetro de exposición a saxagliptina con la mitad de los parámetros de exposición molar para 5-OH saxagliptina.

Semivida (T-MEDIA) de saxagliptina y 5-OH saxagliptina de una dosis única de 5 mg de saxagliptina versus T-MEDIA de saxagliptina y 5-OH de saxagliptina coadministrada con 10 mg de dapagliflozina - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. Las muestras de plasma se analizaron para detectar saxagliptina mediante LC-MS/MS utilizando un método validado. T-HALF se derivó del perfil de concentración plasmática versus tiempo utilizando un programa de análisis PK™ validado y se midió en horas (h).

Proporciones molares (MR) de metabolitos a progenitores de Cmax, AUC(INF) y AUC(0-T) de 5-OH Saxagliptin y Saxagliptin de una dosis única de 5 mg de Saxagliptin versus MR de Saxagliptin y 5-OH cuando se co- administrado con 10 mg de dapagliflozina - PK Evaluable

Se recogieron muestras de sangre en serie para la determinación del fármaco del estudio antes de la dosis (0 h), 6 h, 12 h, 18 h, 24 h, 30 h, 36 h, 42 h, 48 h, 54 h y 60 h después de la dosis, en relación con la dosificación el día 1 en cada período cruzado. La saxagliptina es el fármaco original y la 5-OH saxagliptina es el metabolito. Los pesos moleculares que se usaron para las relaciones molares fueron 315,42 y 331,42 para saxagliptina y 5-OH, respectivamente. Las muestras de plasma se analizaron para saxagliptina y 5-OH mediante LC-MS/MS usando un método validado (rango de cuantificación de 0,100 ng/mL a 50,0 ng/mL y 0,200 ng/mL a 100,0 ng/mL para saxagliptina y 5-OH , respectivamente).

Número de participantes con muertes, eventos adversos graves, eventos adversos o interrupciones debido a eventos adversos: población de seguridad

Evento adverso (EA) = cualquier nuevo síntoma, signo o enfermedad desfavorable o empeoramiento de una condición preexistente que puede no tener una relación causal con el tratamiento. Evento adverso grave (SAE) = un evento médico que a cualquier dosis resulta en la muerte, discapacidad/incapacidad persistente o significativa, o dependencia/abuso de drogas; es potencialmente mortal, un evento médico importante o una anomalía congénita/defecto de nacimiento; o requiere o prolonga la hospitalización. Relacionado con el tratamiento = que tiene una relación cierta, probable, posible o inexistente con el fármaco del estudio. Grado (Gr) 1=Leve, Gr 2=Moderado, Gr 3=Severo, Gr 4=Amenaza para la vida o incapacitante, Gr 5=Muerte. El final del estudio fue de aproximadamente 16 días y fue el momento en que un participante concluyó cada uno de los 3 períodos (incluido el lavado de 6 días entre períodos).

Número de participantes con anomalías de laboratorio de hematología marcadas - Población de seguridad

En ayunas durante 10 horas antes de la toma de muestras. La línea de base fue el Día -1 del Período 1; el fármaco del estudio se administró el día 1 de cada período de cruce. Límite inferior de la normalidad (LLN); límite superior de la normalidad (ULN); pretratamiento (pre-RX); tratamiento (RX). Hemoglobina (g/L): <0,85* pre-RX; hematocrito (vol): <0,85*pre-RX; eritrocitos (*10^12 c/L): <0,85*pre-RX; recuento de plaquetas (*10^9 c/L): <0,85*LLN si pre-RX>=LLN, o si Pre-Tx <LLN; leucocitos (*10^9 c/L): <0,85*LLN si pre-RX <LLN, o <0,9*LLN si LLN<=Pre-RX<=LSN; neutrófilos+bandas (*10^9 c/L): <0,85*Pre-RX si Pre-RX <1,5 o <1,5 si Pre-RX >=1,5; eosinófilos (*10^9 c/L): si valor >0,75; basófilos (*10^9 c/L): si valor >0,4; monocitos (*10^9c/L): si valor >2; linfocitos (*10^9 c/L): si valor <0,750 o si valor >7,50.

Cambio medio desde el inicio en la presión arterial sistólica y diastólica - Población de seguridad

Se tomó la presión arterial mientras el participante estaba sentado en silencio durante al menos 5 minutos. La presión arterial se midió en milímetros de mercurio (mmHg). La línea de base fue el día -1 en el período 1; el fármaco del estudio se administró el día 1 de cada período de cruce.

Cambio medio desde el inicio en la frecuencia cardíaca - Población de seguridad

Las frecuencias cardíacas se tomaron mientras el participante estaba sentado en silencio durante al menos 5 minutos y se midieron en latidos por minuto (lpm). La línea de base fue el Día -1 del Período 1; el fármaco del estudio se administró el día 1 de cada período de cruce.

Cambio medio desde el inicio en la tasa de respiración - Población de seguridad

Las tasas de respiración se tomaron mientras el participante estaba sentado en silencio durante al menos 5 minutos y se midieron en respiraciones por minuto (lpm). La línea de base fue el Día -1 del Período 1; el fármaco del estudio se administró el día 1 de cada período de cruce.

Cambio medio desde el punto de partida en la temperatura - Población de seguridad

A los participantes se les tomó la temperatura después de estar sentados en silencio durante al menos 5 minutos y se midió en grados centígrados (C). La línea de base fue el Día -1 del Período 1; el fármaco del estudio se administró el día 1 de cada período de cruce.

Número de participantes con anomalías marcadas en el laboratorio de química - Población de seguridad

En ayunas durante 10 horas antes de la toma de muestras. La línea de base fue el Día -1 del Período 1; el fármaco del estudio se administró el día 1 de cada período de cruce. Límite inferior de la normalidad (LLN); límite superior de la normalidad (ULN); pretratamiento (Pre-Rx). Fosfatasa alcalina U/L:>1.25*Pre-RX si Pre-Rx >LSN o >1.25*LSN si Pre-Rx <=LSN; aspartato aminotransferasa (AST) U/L: >1.25*Pre-Rx si Pre-Rx > LSN o 1.25*LSN si Pre-Rx <= LSN; alanina aminotransferasa (ALT) U/L: >1.25*Pre-Rx si Pre -Rx>LSN o 1.25*LSN si Pre-Rx<=LSN; nitrógeno ureico en sangre (BUN)mmol/L: >1.1*LSN si Pre-Rx <=LSN o >1.2*Pre-Rx si Pre-Rx >LSN ; bilirrubina total µmol/L: >1.1*ULN si Pre-Rx <=LSN o >1.25*Pre-Rx si Pre-Rx >LSN; bilirrubina directa µmol/L: >1.1*LSN si Pre-Rx <= LSN o > 1.25*Pre-Rx si Pre-Rx > LSN; creatina fosfoquinasa (CK) U/L: >1.5*Pre-Rx si Pre-Rx >LSN o >1.5*LSN si Pre-Rx <= LSN.

Número de participantes con anomalías marcadas en el laboratorio de análisis de orina - Población de seguridad

La línea de base fue el Día -1 del Período 1; el fármaco del estudio se administró el día 1 de cada período de cruce. En ayunas durante 10 horas antes de la toma de muestras. LLN=límite inferior de la normalidad; ULN=límite superior de la normalidad; pretratamiento (Pre-Rx). Normales: glucosa en orina cualitativa: tira reactiva >=1 si Pre-Rx <1 o 2*Pre-Rx si Pre-Rx>=1; recuento microscópico de glóbulos blancos (WBC) en orina: >=2 si Pre-Rx <2 o >=4 si Pre-Rx >=2; recuento de glóbulos rojos (RBC) en orina: >=2 si Pre-Rx <2 o >=4 si Pre-Rx >=2.

Número de participantes con cambio desde el inicio en el intervalo de ECG - Población de seguridad

Se realizó y registró un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones después de que el participante estuvo en decúbito supino durante al menos 5 minutos. ECG realizados al inicio (día 1 del período 1) y al final del estudio; por lo tanto, los resultados se presentan por secuencia y no se pueden presentar por tratamiento. intervalo QT (medida entre la onda Q y la onda T en el ciclo eléctrico del corazón); y el intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) se midieron en milisegundos (mseg). Criterios de anormalidad: QT/QTcF QT o QTcF >450 mseg y <=480 mseg en cualquier momento posterior a la dosis y no presente al inicio del estudio. QT o QTcF >480 mseg y <=500 mseg en cualquier momento posterior a la dosis y no presente al inicio QT o QTcF >500 mseg en cualquier momento posterior a la dosis y no presente al inicio. Aumento de QT/QTcF desde el valor inicial >60 mseg durante al menos 1 medición posterior a la dosis. Aumento desde el valor inicial en QT o QTcF >30 ms para al menos 1 medición posterior a la dosis, pero <= 60 ms para todas las mediciones posteriores a la dosis.