沙格列汀联合达格列净在健康受试者中的药物相互作用研究

实验性的：A-B-C：沙格列汀-达格列净-（沙格列汀+达格列净）

治疗 A：沙格列汀 5mg，片剂，口服；单剂量治疗 B：达格列净 10mg，片剂，口服；单剂量治疗 C：沙格列汀 5 mg + 达格列净 10 mg，片剂，口服；单剂量

药品：达格列净

其他名称：

• BMS-512148

药品：沙格列汀

其他名称：

• BMS-477118
• 安立泽®

实验性的：A-C-B：沙格列汀-(沙格列汀+达格列净)-达格列净

治疗 A：沙格列汀 5mg，片剂，口服，单剂量；治疗 C：沙格列汀 5 mg + 达格列净 10 mg，片剂，口服，单剂量；治疗 B：达格列净 10mg，片剂，口服，单剂量

药品：达格列净

其他名称：

• BMS-512148

药品：沙格列汀

其他名称：

• BMS-477118
• 安立泽®

实验性的：B-A-C：达格列净-沙格列汀-（沙格列汀+达格列净）

治疗 B：达格列净 10mg，片剂，口服，单剂量。 治疗 A：沙格列汀 5mg，片剂，口服，单剂量；治疗 C：沙格列汀 5 毫克 + 达格列净 10 毫克，片剂，口服，单剂量

药品：达格列净

其他名称：

• BMS-512148

药品：沙格列汀

其他名称：

• BMS-477118
• 安立泽®

实验性的：B-C-A：达格列净-(沙格列汀+达格列净)-沙格列汀

治疗 B：达格列净 10mg，片剂，口服，单剂量；治疗 C：沙格列汀 5 mg + 达格列净 10 mg，片剂，口服，单剂量；治疗 A：沙格列汀 5mg，片剂，口服，单剂量

药品：达格列净

其他名称：

• BMS-512148

药品：沙格列汀

其他名称：

• BMS-477118
• 安立泽®

实验性的：C-A-B：（沙格列汀+达格列净）-沙格列汀-达格列净

治疗 C：沙格列汀 5 mg + 达格列净 10 mg，片剂，口服，单剂量；治疗 A：沙格列汀 5mg，片剂，口服，单剂量；治疗 B：达格列净 10mg，片剂，口服，单剂量

药品：达格列净

其他名称：

• BMS-512148

药品：沙格列汀

其他名称：

• BMS-477118
• 安立泽®

实验性的：C-B-A：（沙格列汀+达格列净）-达格列净-沙格列汀

治疗 C：沙格列汀 5 mg + 达格列净 10 mg，片剂，口服，单剂量；治疗 B：达格列净 10mg，片剂，口服，每日一次，单剂量；治疗 A：沙格列汀 5mg，片剂，口服，单剂量

药品：达格列净

其他名称：

• BMS-512148

药品：沙格列汀

其他名称：

• BMS-477118
• 安立泽®

单剂量达格列净观察到的达格列净最大血浆浓度 (Cmax) 与沙格列汀加达格列净联合给药的达格列净 Cmax - 药代动力学可评估人群

观察到的最大血浆浓度 (Cmax) 的几何平均值如下所示；在给药前（给药后 0 小时 (h)、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时，相对于每个交叉期第 1 天的给药，这些数据总结在此处显示的 Cmax 的药代动力学 (PK) 参数中。 使用经过验证的方法，通过高效液相色谱-质谱法 (HPLC-MS/MS) 分析血浆样本中的达格列净；标称范围为 0.200 至 100 纳克每毫升 (ng/mL)。 Dapagliflozin Cmax 是使用非房室法，使用经过验证的 PK 分析程序™从血浆浓度与时间数据得出的。实际采样时间用于 PK 计算。 Cmax 以 ng/mL 报告。

达格列净单剂量达格列净从时间零到无穷大的浓度-时间曲线下面积 (AUC) [AUC(INF)] 与沙格列汀联合给药时达格列净的 AUC (INF) - PK 可评估人群

AUC(INF) 是从时间 0 外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积。 在给药前（给药后 0 小时 (h)、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时，相对在每个交叉期的第 1 天给药。 使用经过验证的方法通过 HPLC-MS/MS 分析血浆样品中的达格列净；标称范围为 0.200 至 100 纳克每毫升 (ng/mL)。 实际采样时间用于 PK 计算。 AUC(INF) 是使用经过验证的 PK 分析程序™从研究药物的血浆浓度与时间曲线得出的，并以纳克*小时每毫升 (ng*h/mL) 为单位进行测量。

浓度-时间曲线下的面积从时间零到最后可量化浓度的时间 Dapagliflozin 的 AUC(0-T) 单剂量 10 mg Dapagliflozin 与 Dapagliflozin 与 5 mg Saxagliptin 共同给药时的 AUC(0-T)

AUC(0-T) 是血浆浓度-时间曲线下的面积，从时间 0 到最后一个可量化浓度的时间（线性上升/下降梯形法）。 相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 使用经过验证的方法通过 HPLC-MS/MS 分析血浆样品中的达格列净；标称范围为 0.200 至 100 纳克每毫升 (ng/mL)。 实际采样时间用于 PK 计算。 AUC(0-T) 是使用经过验证的 PK 分析程序™从研究药物的血浆浓度与时间曲线得出的，并以每毫升纳克*小时 (ng*h/mL) 为单位进行测量。

单剂量 5 mg 沙格列汀的最大观察浓度 (Cmax) 与沙格列汀与 10 mg 达格列净联合给药时的 Cmax 对比 - PK 可评估人群

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 使用经过验证的方法（定量范围为 0.100 ng/mL 至 50.0 ng/mL），通过液相色谱-质谱法 (LC-MS/MS) 分析血浆样品中的沙格列汀。 沙格列汀的 Cmax 是使用经过验证的 PK 分析程序 ™ 从血浆浓度与时间数据得出的，以纳克每毫升 (ng/mL) 为单位测量。

单剂量 5 mg 沙格列汀的沙格列汀 AUC(0-T) 与沙格列汀与 10 mg 达格列净联合给药时沙格列汀的 AUC(0-T) - PK 可评估人群

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 使用经过验证的方法（定量范围为 0.100 ng/mL 至 50.0 ng/mL），通过液相色谱-质谱法 (LC-MS/MS) 分析血浆样品中的沙格列汀。 AUC(0-T)，从时间 0 到最后一个可量化浓度的时间（线性上升/下降梯形法）的血浆浓度-时间曲线下的面积是从使用研究药物的血浆浓度与时间曲线得出的经过验证的 PK 分析程序 ™ 并以每毫升纳克*小时 (ng*h/mL) 为单位进行测量。

单剂量 5 mg 沙格列汀的沙格列汀 AUC(INF) 与沙格列汀与 10 mg 达格列净联合给药时的 AUC(INF) - PK 可评估人群

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 使用经过验证的方法（定量范围为 0.100 ng/mL 至 50.0 ng/mL）通过 LC-MS/MS 分析血浆样品中的沙格列汀。 AUC(INF) 是使用经过验证的 PK 分析程序™从血浆浓度与时间曲线得出的，并以每毫升纳克*小时 (ng*h/mL) 为单位进行测量。

达格列净单剂量 10 mg 达格列净的最大观察血浆浓度 (Tmax) 与达格列净与 5 mg 沙格列汀联合给药时的 Tmax 的时间对比 - PK 可评估人群

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 使用经过验证的方法通过 HPLC-MS/MS 分析血浆样品中的达格列净。 实际采样时间用于 PK 计算。 Tmax 是使用经过验证的 PK 分析程序 ™ 从血浆浓度与时间曲线得出的，并以小时为单位进行测量。

单剂量达格列净的达格列净半衰期 (T-HALF) 与沙格列汀联合给药时达格列净的 T-半衰期 - PK 可评估人群

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 使用经过验证的方法通过 HPLC-MS/MS 分析血浆样品中的达格列净。 实际采样时间用于 PK 计算。 T-HALF 是使用经过验证的 PK 分析程序 ™ 从血浆浓度与时间曲线得出的，并以小时为单位进行测量。

单剂量达格列净与沙格列汀联合给药时达格列净的血浆表观清除率 (CLT/F) 与 PK 可评估人群的血浆表观清除率 (CLT/F)

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 使用经过验证的方法通过 HPLC-MS/MS 分析血浆样品中的达格列净。 实际采样时间用于 PK 计算。 CLT/F 计算为剂量/AUC(INF)，并以毫升/分钟 (mL/min) 测量。

单剂量沙格列汀的 5-羟基 (5-OH) 沙格列汀 Cmax 与沙格列汀与达格列净联合给药时 5-OH 的 Cmax - PK 可评估人群

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 使用经过验证的方法（定量范围为 0.200 ng/mL 至 100.0 ng/mL）通过 LC-MS/MS 分析血浆样品的 5-OH。 实际采样时间用于 PK 计算。 5-OH 沙格列汀（沙格列汀的主要活性代谢物）的 Cmax 使用经过验证的 PK 分析程序 ™ 从血浆浓度与时间数据得出，并以 ng/mL 为单位测量。

来自单剂量沙格列汀的 5-OH 沙格列汀的 AUC(0-T) 与来自与达格列净联合给药的沙格列汀的 5-OH 的 AUC(0-T) - PK 可评估人群

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 使用经过验证的方法（定量范围为 0.200 ng/mL 至 100.0 ng/mL）通过 LC-MS/MS 分析血浆样品的 5-OH。 AUC(0-T) 是血浆浓度-时间曲线下的面积，从时间 0 到最后一个可量化浓度的时间（线性向上/对数下降梯形法），是从研究药物的血浆浓度与时间曲线得出的经过验证的 PK 分析程序™。 AUC (0-T) 以纳克*小时/毫升 (ng*h/mL) 为单位测量。

来自单剂量沙格列汀的 5-OH 沙格列汀的 AUC(INF) 与沙格列汀与达格列净联合给药时 5-OH 的 AUC(INF) - PK 可评估人群

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 使用经过验证的方法（定量范围为 0.200 ng/mL 至 100.0 ng/mL）通过 LC-MS/MS 分析血浆样品的 5-OH。 AUC(INF) 是使用经过验证的 PK 分析程序™从血浆浓度与时间曲线得出的，并以每毫升纳克*小时 (ng*h/mL) 为单位进行测量。

单剂量 5 mg 沙格列汀的沙格列汀总活性部分的 Cmax 与沙格列汀与 10 mg 达格列净联合给药时沙格列汀总活性部分的 Cmax - PK 可评估人群

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 沙格列汀总活性部分的 Cmax（沙格列汀暴露参数的摩尔总和与 5-OH 沙格列汀摩尔暴露参数的二分之一）源自沙格列汀总活性部分的血浆浓度对时间的曲线。 测量以纳米摩尔 (nM) 为单位。

单剂量 5 mg 沙格列汀的沙格列汀总活性部分的 AUC(INF) 和 AUC(0-T) 与沙格列汀与 10 mg 联合给药时沙格列汀总活性部分的 AUC(INF) 和 AUC(0-T)达格列净 - PK 可评估人群

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 使用经过验证的方法通过 LC-MS/MS 分析血浆样品中的沙格列汀。 AUC(INF) 是从时间零外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积； AUC(0-T) 是血浆浓度-时间曲线下的面积，从时间 0 到最后一个可量化浓度的时间（线性向上/对数下降梯形法），两者均使用经过验证的 PK 从血浆浓度与时间曲线得出分析程序™。 总部分（沙格列汀暴露参数的摩尔总和与 5-OH 沙格列汀摩尔暴露参数的二分之一）、AUC(0-T) 和 AUC(INF) 以纳摩尔*小时 (nM*h) 为单位测量。

沙格列汀、5-OH 沙格列汀的 Tmax、沙格列汀单剂量沙格列汀总活性部分与沙格列汀、5-OH、沙格列汀总活性部分的 Tmax 比较沙格列汀与达格列净联合给药时的总活性部分 - PK 可评估人群

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 使用经过验证的方法通过 LC-MS/MS 分析血浆样品中的沙格列汀和 5-OH。 Tmax 源自研究药物的血浆浓度与时间的关系曲线，以小时 (h) 为单位测量。 沙格列汀是药物，5-OH 沙格列汀是代谢物，沙格列汀总活性部分是沙格列汀暴露参数与 5-OH 沙格列汀摩尔暴露参数的二分之一的摩尔总和。

单剂量 5 mg 沙格列汀的沙格列汀和 5-OH 沙格列汀的半衰期 (T-HALF) 对比沙格列汀和 5-OH 与 10 mg 达格列净联合给药的沙格列汀的 T-HALF - PK 可评估人群

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 使用经过验证的方法通过 LC-MS/MS 分析血浆样品中的沙格列汀。 T-HALF 是使用经过验证的 PK 分析程序 ™ 从血浆浓度与时间曲线得出的，并以小时 (h) 为单位进行测量。

5-OH 沙格列汀和沙格列汀的 Cmax、AUC(INF) 和 AUC(0-T) 的代谢物与母体摩尔比 (MR) 单剂量 5 mg 沙格列汀与沙格列汀联合给药时沙格列汀和 5-OH 的 MR给予 10 mg Dapagliflozin - PK 可评估

相对于给药，在给药前（0 小时）、6 小时、12 小时、18 小时、24 小时、30 小时、36 小时、42 小时、48 小时、54 小时和 60 小时收集用于测定研究药物的系列血样在每个交叉期的第 1 天。 沙格列汀是母体药物，5-OH 沙格列汀是代谢物。 对于沙格列汀和 5-OH，用于摩尔比的分子量分别为 315.42 和 331.42。 使用经过验证的方法通过 LC-MS/MS 分析血浆样品中的沙格列汀和 5-OH（沙格列汀和 5-OH 的定量范围为 0.100 ng/mL 至 50.0 ng/mL 和 0.200 ng/mL 至 100.0 ng/mL） ， 分别）。

死亡、严重不良事件、不良事件或因不良事件而停药的参与者人数 - 安全人群

不良事件 (AE) = 任何新的不利症状、体征或疾病，或可能与治疗没有因果关系的先前存在的病症的恶化。 严重不良事件 (SAE) = 在任何剂量下都会导致死亡、持续或严重残疾/无行为能力或药物依赖/滥用的医疗事件；危及生命、重要医疗事件或先天性异常/出生缺陷；或需要或延长住院时间。 治疗相关 = 与研究药物有某种、很可能、可能或缺失的关系。 等级 (Gr) 1=轻度，Gr 2=中度，Gr 3=重度，Gr 4=危及生命或致残，Gr 5=死亡。 研究结束时间约为 16 天，是参与者结束 3 个时期（包括时期之间的 6 天冲刷）的时间。

具有明显血液学实验室异常的参与者人数 - 安全人群

取样前禁食 10 小时。 基线是第 1 期的第 -1 天；研究药物在每个交叉期的第 1 天给药。 正常下限 (LLN)；正常上限 (ULN)；预处理（pre-RX）；治疗（RX）。 血红蛋白 (g/L)：<0.85* RX 前；血细胞比容（体积）：<0.85*RX 前；红细胞 (*10^12 c/L)：<0.85*pre-RX；血小板计数 (*10^9 c/L)：<0.85*LLN 如果 pre-RX>=LLN，或者如果 Pre-Tx <LLN；白细胞 (*10^9 c/L)：<0.85*LLN 如果 pre-RX <LLN，或者 <0.9*LLN 如果 LLN<=Pre-RX<=ULN；中性粒细胞+条带 (*10^9 c/L)：<0.85*Pre-RX 如果 Pre-RX <1.5 或 <1.5 如果 Pre-RX >=1.5；嗜酸性粒细胞 (*10^9 c/L)：如果值 >0.75；嗜碱性粒细胞 (*10^9 c/L)：如果值 >0.4；单核细胞 (*10^9c/L)：如果值 >2；淋巴细胞 (*10^9 c/L)：如果值 <0.750 或如果值 >7.50。

收缩压和舒张压相对于基线的平均变化 - 安全人群

在参与者静坐至少 5 分钟后测量血压。 血压以毫米汞柱 (mmHg) 为单位测量。 基线是第 1 期的第 -1 天；研究药物在每个交叉期的第 1 天给药。

心率相对于基线的平均变化 - 安全人群

在参与者静坐至少 5 分钟时记录心率，并以每分钟心跳次数 (bpm) 为单位进行测量。 基线是第 1 期的第 -1 天；研究药物在每个交叉期的第 1 天给药。

呼吸率相对于基线的平均变化 - 安全人群

在参与者静坐至少 5 分钟时记录呼吸率，并以每分钟呼吸次数 (bpm) 为单位进行测量。 基线是第 1 期的第 -1 天；研究药物在每个交叉期的第 1 天给药。

温度相对于基线的平均变化 - 安全人群

参与者在静坐至少 5 分钟后测量体温，测量单位为摄氏度 (C)。 基线是第 1 期的第 -1 天；研究药物在每个交叉期的第 1 天给药。

具有明显化学实验室异常的参与者人数 - 安全人群

取样前禁食 10 小时。 基线是第 1 期的第 -1 天；研究药物在每个交叉期的第 1 天给药。 正常下限(LLN)；正常上限 (ULN)；预处理（Pre-Rx）。 碱性磷酸酶 U/L：>1.25*Pre-RX 如果 Pre-Rx >ULN 或 >1.25*ULN 如果 Pre-Rx <=ULN；天冬氨酸氨基转移酶 (AST) U/L：>1.25*Pre-Rx 如果 Pre-Rx > ULN 或 1.25*ULN 如果 Pre-Rx <= ULN；丙氨酸氨基转移酶 (ALT) U/L：>1.25*Pre-Rx 如果 Pre -Rx>ULN 或 1.25*ULN 如果 Pre-Rx<=ULN；血尿素氮 (BUN)mmol/L：>1.1*ULN 如果 Pre-Rx <=ULN 或 >1.2*Pre-Rx 如果 Pre-Rx >ULN ;总胆红素 µmol/L：>1.1*ULN 如果 Pre-Rx <=ULN 或 >1.25*Pre-Rx 如果 Pre-Rx >ULN；直接胆红素 µmol/L：>1.1*ULN 如果 Pre-Rx <= ULN 或 > 1.25*Pre-Rx 如果 Pre-Rx > ULN；肌酸磷酸激酶 (CK) U/L：>1.5*Pre-Rx 如果 Pre-Rx >ULN 或 >1.5*ULN 如果 Pre-Rx <= ULN。

具有明显尿液分析实验室异常的参与者人数 - 安全人群

基线是第 1 期的第 -1 天；研究药物在每个交叉期的第 1 天给药。 取样前禁食 10 小时。 LLN=正常下限； ULN=正常上限；预处理（Pre-Rx）。 正常值：尿糖定性：试纸 >=1 如果 Pre-Rx <1 或 2*Pre-Rx 如果 Pre-Rx>=1；尿液显微白细胞计数 (WBC)：>=2 如果 Pre-Rx <2 或 >=4 如果 Pre-Rx >=2；尿液红细胞计数 (RBC)：>=2 如果 Pre-Rx <2 或>=4 如果 Pre-Rx >=2。

心电图间隔从基线变化的参与者人数 - 安全人群

在参与者仰卧至少 5 分钟后，进行 12 导联心电图 (ECG) 并记录下来。 在基线（第 1 阶段的第 1 天）和研究结束时完成的 ECG；因此，结果按顺序呈现，不能按处理呈现。 QT间期（心脏电周期中Q波和T波之间的测量值）；和使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的 QT 间期以毫秒 (msec) 为单位测量。 异常标准：QT/QTcF QT 或 QTcF 在任何给药后时间点 >450 毫秒且 <=480 毫秒并且在基线时不存在。 QT 或 QTcF 在任何给药后时间点 >480 毫秒且 <=500 毫秒且在基线时不存在 QT 或 QTcF 在任何给药后时间点 >500 毫秒且在基线时不存在。 对于至少 1 次给药后测量，QT/QTcF 从基线增加 >60 毫秒。 对于至少 1 次给药后测量，QT 或 QTcF 从基线增加 >30 毫秒，但对于所有给药后测量，<=60 毫秒。