Trebananib (AMG 386) w połączeniu z docetakselem w leczeniu zaawansowanego raka urotelialnego

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka urotelialnego. Co najmniej 50% guza musi wykazywać histologię komórek przejściowych.
2. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
3. CT lub MRI klatki piersiowej, brzucha i miednicy, z kontrastem lub bez, w ciągu 28 dni od rejestracji. Scyntygrafię całego ciała można wykonać według uznania lekarza prowadzącego.
4. Tylko w przypadku wskazań klinicznych, tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny (preferowany rezonans magnetyczny) mózgu w ciągu 28 dni od rejestracji.
5. Postępująca choroba po schemacie zawierającym platynę (cisplatyna lub karboplatyna) lub nietolerancja terapii opartej na platynie w przypadku raka urotelialnego. Pacjenci, którzy otrzymali adjuwantową chemioterapię opartą na cisplatynie lub karboplatynie z powodu raka urotelialnego i obecnie mają nawracającą lub postępującą chorobę, kwalifikują się.
6. Mężczyźni lub kobiety > 18 lat
7. Ogólnie dobrze kontrolowane ciśnienie krwi ze skurczowym ciśnieniem krwi ≤ 140 mmHg ORAZ rozkurczowym ciśnieniem krwi ≤ 90 mmHg przed włączeniem lub randomizacją. Dozwolone jest stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontroli nadciśnienia

8. Odpowiednie narządy i funkcje hematologiczne potwierdzone następującymi badaniami laboratoryjnymi:

   A. Funkcja hematologiczna, jak następuje: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ii. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l iii. Hemoglobina ≥= 9 g/dl b. Czynność wątroby, jak następuje: Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN), ii. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN iii. Fosfataza alkaliczna ≤ 2,0 x GGN iv. Bilirubina całkowita w normie (WNL) c. Funkcja hemostatyczna, jak następuje: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 ii. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN d. Czynność nerek, jak następuje: Obliczony klirens kreatyniny ≥ 40 cm3/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta: Kalkulator klirensu kreatyniny (CrCl) (ml/min) = (140-wiek) x rzeczywista masa ciała (kg) (x 0,85 dla kobiet) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl) ii. Ilościowa wartość białka w moczu ≤ 30 mg w analizie moczu lub ≤ 1+ na wskaźniku paskowym, chyba że ilościowe białko wynosi ≤ 1000 mg w 24-godzinnej próbce moczu e. Czynność serca w następujący sposób (tylko u osób ze stwierdzoną dysfunkcją serca w wywiadzie lub u osób z objawami wskazującymi na dysfunkcję serca): Normalny rytm zatokowy lub klinicznie stabilna arytmia dobrze kontrolowana przez leki ambulatoryjne.

   II. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ dolna granica normy (DGN) na zakres laboratoryjny instytucji, jak określono za pomocą echokardiogramu lub skanu wielobramkowej akwizycji (MUGA) w ciągu 28 dni przed włączeniem. Jeśli nie ma jasnego standardu instytucjonalnego, frakcja wyrzutowa musi wynosić ≥ 50%.

9. Wszystkie podstawowe wyniki badań laboratoryjnych muszą pochodzić z okresu w ciągu 14 dni od rejestracji
10. Kompetentny, aby zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą instytucjonalną komisję rewizyjną (IRB) - zatwierdzony formularz świadomej zgody
11. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.
12. Pacjent planuje rozpocząć terapię opartą na protokole w ciągu 7 dni od rejestracji
13. Wszystkim pacjentom zostanie zaproponowane włączenie do badania korelacyjnych biomarkerów

Kryteria wyłączenia:

1. Trzy lub więcej wcześniejszych terapii ogólnoustrojowych lub schematów skojarzonych raka urotelialnego (np. cisplatyna podawana z gemcytabiną jest uważana za jeden schemat) w leczeniu nawrotów lub przerzutów.
2. Neuropatia stopnia 2 lub wyższego
3. Znana historia przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. MRI lub tomografia komputerowa mózgu zostaną wykonane w ciągu 28 dni od włączenia do badania.
4. Historia zakrzepicy tętniczej lub żylnej, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem
5. Historia klinicznie istotnego krwawienia w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania
6. Antykoagulacja jest dozwolona, ​​o ile inicjujący incydent zakrzepowy miał miejsce co najmniej 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Stosowanie aspiryny i leków przeciwpłytkowych jest również dopuszczalne przez dowolny okres przed włączeniem do badania. Jednoczesne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej, heparynoidów lub warfaryny w małej dawce (tj. 1 mg dziennie) w celu zapobiegania zakrzepicy jest dopuszczalne podczas badania.
7. Pacjenci z wysiękiem opłucnowym lub wodobrzuszem.
8. Ogniskowa radioterapia w celu złagodzenia bólu spowodowanego przerzutami do kości w ciągu 21 dni od włączenia do badania. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię, musieli wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności wywołanych promieniowaniem przed włączeniem do badania
9. Obecnie lub wcześniej leczony AMG 386 lub innymi cząsteczkami, które hamują angiopoetyny lub receptor Tie2, w tym między innymi AZD-5180, XL-820, CEP 11981/SSR-106462, BSF-466,895, CGI-1842, LOC-590 , XL-184 lub CP-8681596. (Dozwolone jest wcześniejsze leczenie bewacizumabem).
10. Obecne lub wcześniejsze leczenie docetakselem. (Dozwolone jest wcześniejsze leczenie paklitakselem).
11. Leczenie w ciągu 30 dni przed włączeniem silnymi modulatorami odporności, w tym między innymi ogólnoustrojową cyklosporyną, takrolimusem, syrolimusem, mykofenolanem mofetylu, metotreksatem, azatiopryną, rapamycyną, talidomidem, lenalidomidem.
12. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, choroba naczyń obwodowych stopnia 2 lub wyższego, udar naczyniowy mózgu, przemijający atak niedokrwienny, zastoinowa niewydolność serca lub arytmie niekontrolowane przez leki ambulatoryjne
13. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub powrót do zdrowia po poprzedniej operacji
14. Drobne zabiegi chirurgiczne, z wyjątkiem umieszczenia tunelizowanego centralnego dostępu żylnego w ciągu 3 dni przed włączeniem/randomizacją.
15. Niegojąca się rana, wrzód (w tym żołądkowo-jelitowy) lub złamanie
16. Ciąża (tj. dodatni wynik testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) lub karmienie piersią

17. Pacjenci z historią wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby występującej przez > 3 lata przed włączeniem do badania i uznawany przez lekarza prowadzącego za obarczony niskim ryzykiem nawrotu.
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby
    • Śródnabłonkowa neoplazja gruczołu krokowego bez cech raka gruczołu krokowego
18. Podmiot, o którym wiadomo, że uzyskał pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV lub przewlekłego zapalenia wątroby
19. Każdy stan, który w opinii badacza sprawia, że ​​uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu
20. Pacjentka nie wyrażająca zgody na stosowanie metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniego badanego leku
21. Uczestnik jest obecnie zapisany lub nie ukończył jeszcze co najmniej 30 dni od zakończenia innego eksperymentalnego badania nad urządzeniem lub lekiem lub uczestnik otrzymuje inny badany środek. Alternatywnie, w przypadku wszelkich ostatnio podawanych leków eksperymentalnych, pacjenci mogą rozpocząć leczenie zgodnie z tym protokołem po 4 okresach półtrwania poprzedniego badanego środka.
22. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na którykolwiek z produktów, które mają być podawane podczas dawkowania (w tym na wszelkie reakcje na leki zawierające polisorbat 80)
23. Historia reakcji alergicznych na białka wytwarzane przez bakterie
24. Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy.