Trebananib (AMG 386) v kombinaci s docetaxelem pro pokročilý uroteliální karcinom

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít histologicky potvrzený uroteliální karcinom. Nejméně 50 % nádoru musí vykazovat histologii přechodných buněk.
2. Měřitelné onemocnění definované kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
3. CT nebo MRI hrudníku, břicha a pánve, s kontrastem nebo bez něj, do 28 dnů od registrace. Celotělový kostní sken může být proveden podle uvážení ošetřujícího lékaře.
4. Pouze pokud je to klinicky indikováno, CT nebo MRI (preferováno MRI) sken mozku do 28 dnů od registrace.
5. Progresivní onemocnění po režimu obsahujícím platinu (cisplatina nebo karboplatina) nebo nesnášenlivost léčby uroteliálního karcinomu na bázi platiny. Subjekty, které dostávaly adjuvantní cisplatinu nebo chemoterapii na bázi karboplatiny pro uroteliální karcinom a v současnosti mají recidivující nebo progresivní onemocnění, jsou způsobilé.
6. Muži nebo ženy > 18 let
7. Obecně dobře kontrolovaný krevní tlak se systolickým krevním tlakem ≤ 140 mmHg A diastolickým krevním tlakem ≤ 90 mmHg před zařazením do studie nebo randomizací. Použití antihypertenzních léků ke kontrole hypertenze je povoleno

8. Přiměřená orgánová a hematologická funkce, jak dokládají následující laboratorní studie:

   A. Hematologická funkce, a to následovně: i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ii. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l iii. Hemoglobin ≥= 9 g/dl b. Funkce jater: i. aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN), ii. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN iii. Alkalická fosfatáza ≤ 2,0 x ULN iv. Celkový bilirubin v normálních mezích (WNL) c. Hemostatická funkce, a to následovně: i. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 ii. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN d. Funkce ledvin takto: i. Vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 cc/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce: Kalkulačka clearance kreatininu (CrCl) (ml/min) = (140 let) x skutečná tělesná hmotnost (kg) (x 0,85 pro ženy) 72 x sérový kreatinin (mg/dl) ii. Kvantitativní hodnota proteinu v moči ≤ 30 mg při analýze moči nebo ≤ 1+ na měrce, pokud kvantitativní protein není ≤ 1000 mg ve vzorku moči za 24 hodin e. Srdeční funkce, a to následovně (pouze u pacientů se známou srdeční dysfunkcí v anamnéze nebo u pacientů s příznaky indikujícími srdeční dysfunkci): i. Normální sinusový rytmus nebo klinicky stabilní arytmie dobře kontrolovaná ambulantní medikací.

   ii. Ejekční frakce levé komory ≥ dolní hranice normálu (LLN) na rozsah ústavní laboratoře, jak je stanoveno echokardiogramem nebo skenem multigated Acquisition scan (MUGA) během 28 dnů před zařazením. Pokud neexistuje jasný institucionální standard, pak ejekční frakce musí být ≥ 50 %.

9. Všechny základní laboratorní výsledky musí být do 14 dnů od registrace
10. Kompetentní k pochopení, podepsání a datování institucionálního kontrolního výboru (IRB) – schváleného formuláře informovaného souhlasu
11. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
12. Subjekt plánuje zahájit protokolární terapii do 7 dnů od registrace
13. Všem pacientům bude nabídnuta možnost zařazení do studie korelativních biomarkerů

Kritéria vyloučení:

1. Tři nebo více předchozích systémových terapií nebo kombinovaných režimů pro uroteliální karcinom (např. cisplatina podávaná s gemcitabinem je považována za jeden režim) u recidivujících nebo metastatických onemocnění.
2. Neuropatie 2. nebo vyššího stupně
3. Známá anamnéza metastáz centrálního nervového systému. MRI nebo CT vyšetření mozku bude provedeno do 28 dnů od zařazení do studie.
4. Arteriální nebo žilní trombóza v anamnéze, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), během 12 měsíců před zařazením
5. Anamnéza klinicky významného krvácení do 6 měsíců od zařazení do studie
6. Antikoagulace je povolena, pokud iniciační trombotická příhoda byla alespoň 12 měsíců před zařazením. Použití aspirinu a protidestičkových látek je také přijatelné po jakoukoli dobu před zařazením. Současné použití nízkomolekulárního heparinu, heparinoidů nebo nízké dávky warfarinu (tj. 1 mg denně) pro profylaxi trombózy je během studie přijatelné.
7. Subjekty s pleurálními výpotky nebo ascitem.
8. Fokální radiační terapie pro zmírnění bolesti z kostních metastáz do 21 dnů od zařazení do studie. Subjekty, které dostaly radiační terapii, se musely před zařazením do studie zotavit ze všech toxicit vyvolaných zářením
9. V současné době nebo dříve léčeno AMG 386 nebo jinými molekulami, které inhibují angiopoetiny nebo Tie2 receptor, včetně, ale bez omezení, AZD-5180, XL-820, CEP 11981/SSR-106462, BSF-466,895, CGI-1842, LOC-590 , XL-184 nebo CP-8681596. (Předchozí léčba bevacizumabem je povolena.)
10. Současná nebo předchozí léčba docetaxelem. (Předchozí léčba paklitaxelem je povolena.)
11. Léčba během 30 dnů před zařazením do studie pomocí silných imunitních modulátorů včetně, ale bez omezení, systémového cyklosporinu, takrolimu, sirolimu, mykofenolát mofetilu, methotrexátu, azathioprinu, rapamycinu, thalidomidu, lenalidomidu.
12. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění během 12 měsíců před zařazením do studie, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, onemocnění periferních cév stupně 2 nebo vyšší, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, městnavé srdeční selhání nebo arytmie nekontrolované ambulantní medikací
13. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před zařazením do studie nebo se stále zotavuje po předchozí operaci
14. Menší chirurgické zákroky, kromě umístění tunelového centrálního žilního přístupového zařízení do 3 dnů před zařazením/randomizací.
15. Nehojící se rána, vřed (včetně gastrointestinálního) nebo zlomenina
16. Těhotná (tj. pozitivní test na beta-lidský choriový gonadotropin) nebo současné kojení

17. Jedinci s anamnézou předchozí malignity, kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez přítomnosti žádné známé aktivní nemoci déle než 3 roky před zařazením do studie a ošetřující lékař pociťoval jako nízké riziko recidivy.
    • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění
    • Prostatická intraepiteliální neoplazie bez známek rakoviny prostaty
18. Je známo, že subjekt byl pozitivně testován na HIV nebo chronickou hepatitidu
19. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii
20. Žena, která nesouhlasila s používáním antikoncepční metody v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po podání poslední studijní medikace
21. Subjekt je v současné době zapsán do nebo ještě neukončil alespoň 30 dní od ukončení studie (studií) jiného zkoumaného zařízení nebo léku, nebo subjekt dostává jinou zkoumanou látku (látky). Alternativně pro jakékoli nedávno podávané zkoumané léky mohou subjekty zahájit léčbu podle tohoto protokolu po 4 poločasech předchozího zkoumaného činidla.
22. Subjekt má známou citlivost na kterýkoli z produktů, které mají být podávány během dávkování (včetně jakékoli reakce na léky formulované s polysorbátem 80)
23. Anamnéza alergických reakcí na bakteriálně produkované proteiny
24. Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce.