Trebananib (AMG 386) i kombination med docetaxel för avancerad uroteliala karcinom

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonerna måste ha ett histologiskt bekräftat urotelialt karcinom. Minst 50 % av tumören måste visa övergångscellhistologi.
2. Mätbar sjukdom enligt definition av responsevalueringskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1 kriterier
3. CT eller MRT av bröst, buk och bäcken, med eller utan kontrast, inom 28 dagar efter registrering. En benskanning av hela kroppen kan utföras efter bedömning av den behandlande läkaren.
4. Endast om det är kliniskt indicerat, en CT- eller MRT-skanning (MRT föredras) av hjärnan inom 28 dagar efter registrering.
5. Progressiv sjukdom efter en platina-innehållande regim (cisplatin eller karboplatin) eller intolerans mot platinabaserad terapi för urotelial karcinom. Försökspersoner som fått adjuvant cisplatin eller karboplatinbaserad kemoterapi för urotelial karcinom och för närvarande har återkommande eller progressiv sjukdom är berättigade.
6. Män eller kvinnor > 18 år
7. Generellt välkontrollerat blodtryck med systoliskt blodtryck ≤ 140 mmHg OCH diastoliskt blodtryck ≤ 90 mmHg före inskrivning eller randomisering. Det är tillåtet att använda antihypertensiva läkemedel för att kontrollera hypertoni

8. Tillräcklig organ- och hematologisk funktion som framgår av följande laboratoriestudier:

   a. Hematologisk funktion, enligt följande: i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Trombocytantal ≥ 100 x 109/L iii. Hemoglobin ≥= 9 g/dL b. Leverfunktion, enligt följande: i. Aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN), ii. Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 x ULN iii. Alkaliskt fosfatas ≤ 2,0 x ULN iv. Totalt bilirubin inom normala gränser (WNL) c. Hemostatisk funktion, enligt följande: i. International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 ii. Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN d. Njurfunktion, enligt följande: i. Beräknat kreatininclearance ≥ 40 cc/min enligt Cockcroft-Gaults formel: Kreatininclearance calculator (CrCl) (mL/min) = (140-ålder) x faktisk kroppsvikt (kg) (x 0,85 för kvinnor) 72 x serumkreatinin (mg/dL) ii. Urinprotein kvantitativt värde på ≤ 30 mg i urinanalys eller ≤ 1+ på oljesticka, om inte det kvantitativa proteinet är ≤ 1000 mg i ett 24 timmars urinprov t.ex. Hjärtfunktion, enligt följande (endast hos de med en känd historia av hjärtdysfunktion eller hos de med symtom som tyder på eller hjärtdysfunktion): i. Normal sinusrytm eller kliniskt stabil arytmi välkontrollerad på poliklinisk medicinering.

   ii. Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ nedre normalgräns (LLN) per institutionellt laboratorieintervall, bestämt med ekokardiogram eller multi-gated acquisition scan (MUGA) inom 28 dagar före inskrivning. Om ingen tydlig institutionell standard, måste ejektionsandelen vara ≥ 50 %.

9. Alla baslinjelaboratorieresultat måste vara inom 14 dagar efter registrering
10. Kompetent att förstå, underteckna och datera en institutionell granskningsnämnd (IRB) – godkänt formulär för informerat samtycke
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0, 1 eller 2.
12. Patient planerar att påbörja protokollstyrd terapi inom 7 dagar efter registrering
13. Alla patienter kommer att erbjudas inskrivning i den korrelativa biomarkörstudien

Exklusions kriterier:

1. Tre eller flera tidigare systemiska terapier eller kombinationsregimer för urotelialt karcinom (t. cisplatin givet tillsammans med gemcitabin anses vara en regim) vid återkommande eller metastaserande miljö.
2. Grad 2 eller högre neuropati
3. Känd historia av metastaser i centrala nervsystemet. En MR- eller CT-skanning av hjärnan kommer att utföras inom 28 dagar efter registreringen av studien.
4. Anamnes med arteriell eller venös trombos, inklusive transient ischemisk attack (TIA), inom 12 månader före inskrivning
5. Historik med kliniskt signifikant blödning inom 6 månader efter studieregistreringen
6. Antikoagulation är tillåten så länge som den initierande trombotiska händelsen var minst 12 månader före inskrivningen. Användning av acetylsalicylsyra och trombocytdämpande medel är också acceptabelt under vilken tid som helst före inskrivningen. Samtidig användning av lågmolekylärt heparin, heparinoider eller lågdos warfarin (dvs. 1 mg dagligen) för profylax mot trombos är acceptabel under studien.
7. Patienter med pleurautgjutning eller ascites.
8. Fokal strålbehandling för lindring av smärta från benmetastaser inom 21 dagar efter studieregistreringen. Försökspersoner som fått strålbehandling måste ha återhämtat sig från alla strålningsinducerade toxiciteter innan studieregistreringen
9. För närvarande eller tidigare behandlad med AMG 386, eller andra molekyler som hämmar angiopoietinerna eller Tie2-receptorn inklusive men inte begränsat till, AZD-5180, XL-820, CEP 11981/SSR-106462, BSF-466,895, CGI-1842, LOC-1842, , XL-184 eller CP-8681596. (Tidigare behandling med bevacizumab är tillåten.)
10. Pågående eller tidigare behandling med docetaxel. (Tidigare behandling med paklitaxel är tillåten.)
11. Behandling inom 30 dagar före inskrivning med starka immunmodulatorer inklusive men inte begränsat till systemisk ciklosporin, takrolimus, sirolimus, mykofenolatmofetil, metotrexat, azatioprin, rapamycin, talidomid, lenalidomid.
12. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 12 månader före inskrivning, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, grad 2 eller högre perifer kärlsjukdom, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, kongestiv hjärtsvikt eller arytmier som inte kontrolleras av öppenvårdsmedicinering
13. Större operation inom 28 dagar innan studieregistrering eller fortfarande återhämtar sig från tidigare operation
14. Mindre kirurgiska ingrepp, förutom placering av tunnelförsedd central venös accessenhet inom 3 dagar före inskrivning/randomisering.
15. Icke läkande sår, sår (inklusive gastrointestinala) eller fraktur
16. Gravid (d.v.s. positivt beta-humant koriongonadotropintest) eller pågående amning

17. Försökspersoner med en historia av tidigare malignitet, förutom:

    • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom närvarande i > 3 år före inskrivning och upplevdes ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren.
    • Adekvat behandlad icke-melanomatös hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    • Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan tecken på sjukdom
    • Prostatisk intraepitelial neoplasi utan tecken på prostatacancer
18. Ämne som är känt för att ha testat positivt för HIV eller kronisk hepatit
19. Varje förhållande som enligt utredarens uppfattning gör ämnet olämpligt för studiedeltagande
20. Kvinnlig försöksperson som inte samtycker till användningen av preventivmetod under studiens gång och i 6 månader efter administrering av den senaste studiemedicinen
21. Försökspersonen är för närvarande inskriven i eller har ännu inte slutfört minst 30 dagar efter avslutad annan prövningsapparat eller läkemedelsstudie(r), eller försökspersonen tar emot andra undersökningsmedel. Alternativt, för alla nyligen administrerade prövningsläkemedel, kan försökspersoner påbörja behandling enligt detta protokoll efter 4 halveringstider av det tidigare prövningsmedlet.
22. Försökspersonen har känd känslighet för någon av de produkter som ska administreras under dosering (inklusive alla reaktioner på läkemedel formulerade med polysorbat 80)
23. Historia av allergiska reaktioner på bakteriellt producerade proteiner
24. Förväntad livslängd på mindre än 3 månader.