Trebananib (AMG 386) in combinazione con docetaxel per carcinoma uroteliale avanzato

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono avere un carcinoma uroteliale confermato istologicamente. Almeno il 50% del tumore deve dimostrare un'istologia cellulare di transizione.
2. Malattia misurabile come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
3. TC o RM del torace, dell'addome e del bacino, con o senza mezzo di contrasto, entro 28 giorni dalla registrazione. Una scintigrafia ossea di tutto il corpo può essere eseguita a discrezione del medico curante.
4. Solo se clinicamente indicato, una scansione TC o MRI (MRI preferita) del cervello entro 28 giorni dalla registrazione.
5. Malattia progressiva dopo un regime contenente platino (cisplatino o carboplatino) o intolleranza alla terapia a base di platino per carcinoma uroteliale. Sono ammissibili i soggetti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante a base di cisplatino o carboplatino per carcinoma uroteliale e attualmente hanno una malattia ricorrente o progressiva.
6. Uomini o donne > 18 anni
7. Pressione arteriosa generalmente ben controllata con pressione arteriosa sistolica ≤ 140 mmHg E pressione arteriosa diastolica ≤ 90 mmHg prima dell'arruolamento o della randomizzazione. È consentito l'uso di farmaci antipertensivi per il controllo dell'ipertensione

8. Organo adeguato e funzione ematologica come evidenziato dai seguenti studi di laboratorio:

   UN. Funzione ematologica, come segue: i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L iii. Emoglobina ≥= 9 g/dL b. Funzione epatica, come segue: i. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN), ii. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN iii. Fosfatasi alcalina ≤ 2,0 x ULN iv. Bilirubina totale nei limiti normali (WNL) c. Funzione emostatica, come segue: i. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 ii. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN d. Funzionalità renale, come segue: i. Clearance della creatinina calcolata ≥ 40 cc/min secondo la formula di Cockcroft-Gault: Calcolatore della clearance della creatinina (CrCl) (mL/min) = (140 anni) x peso corporeo effettivo (kg) (x 0,85 per le donne) 72 x creatinina sierica (mg/dl) ii. Valore quantitativo della proteina urinaria di ≤ 30 mg nell'analisi delle urine o ≤ 1+ su stick, a meno che la proteina quantitativa non sia ≤ 1000 mg in un campione di urina delle 24 ore e. Funzionalità cardiaca, come segue (solo in quelli con una storia nota di disfunzione cardiaca o in quelli con sintomi indicativi o disfunzione cardiaca): i. Ritmo sinusale normale o aritmia clinicamente stabile ben controllata con farmaci ambulatoriali.

   ii. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ limite inferiore della norma (LLN) per intervallo di laboratorio istituzionale, come determinato dall'ecocardiogramma o dalla scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) entro 28 giorni prima dell'arruolamento. In assenza di uno standard istituzionale chiaro, la frazione di eiezione deve essere ≥ 50%.

9. Tutti i risultati di laboratorio di base devono provenire da entro 14 giorni dalla registrazione
10. Competente a comprendere, firmare e datare un modulo di consenso informato approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB).
11. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
12. Il soggetto prevede di iniziare la terapia diretta dal protocollo entro 7 giorni dalla registrazione
13. A tutti i pazienti verrà offerto l'arruolamento nello studio sui biomarcatori correlati

Criteri di esclusione:

1. Tre o più precedenti terapie sistemiche o regimi di combinazione per il carcinoma uroteliale (ad es. il cisplatino somministrato con gemcitabina è considerato un regime) nel contesto ricorrente o metastatico.
2. Neuropatia di grado 2 o superiore
3. Storia nota di metastasi del sistema nervoso centrale. Una scansione MRI o TC del cervello verrà eseguita entro 28 giorni dall'arruolamento nello studio.
4. Storia di trombosi arteriosa o venosa, incluso attacco ischemico transitorio (TIA), entro 12 mesi prima dell'arruolamento
5. Storia di sanguinamento clinicamente significativo entro 6 mesi dall'arruolamento nello studio
6. L'anticoagulazione è consentita purché l'inizio dell'evento trombotico sia avvenuto almeno 12 mesi prima dell'arruolamento. Anche l'uso di aspirina e agenti antipiastrinici è accettabile per qualsiasi periodo prima dell'arruolamento. L'uso concomitante di eparina a basso peso molecolare, eparinoidi o warfarin a basso dosaggio (cioè 1 mg al giorno) per la profilassi contro la trombosi è accettabile durante lo studio.
7. Soggetti con versamenti pleurici o ascite.
8. Radioterapia focale per la palliazione del dolore da metastasi ossee entro 21 giorni dall'arruolamento nello studio. I soggetti che hanno ricevuto la radioterapia devono essersi ripresi da tutte le tossicità indotte dalle radiazioni prima dell'arruolamento nello studio
9. Attualmente o precedentemente trattato con AMG 386 o altre molecole che inibiscono le angiopoietine o il recettore Tie2, inclusi ma non limitati a, AZD-5180, XL-820, CEP 11981/SSR-106462, BSF-466,895, CGI-1842, LOC-590 , XL-184 o CP-8681596. (Il trattamento precedente con bevacizumab è consentito.)
10. Trattamento in corso o precedente con docetaxel. (È consentito un precedente trattamento con paclitaxel.)
11. Trattamento entro 30 giorni prima dell'arruolamento con forti immunomodulatori inclusi ma non limitati a ciclosporina sistemica, tacrolimus, sirolimus, micofenolato mofetile, metotrexato, azatioprina, rapamicina, talidomide, lenalidomide.
12. Malattie cardiovascolari clinicamente significative nei 12 mesi precedenti l'arruolamento, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, malattia vascolare periferica di grado 2 o superiore, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca congestizia o aritmie non controllate da farmaci ambulatoriali
13. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico
14. Procedure chirurgiche minori, ad eccezione del posizionamento del dispositivo di accesso venoso centrale tunnellizzato entro 3 giorni prima dell'arruolamento/randomizzazione.
15. Ferita non cicatrizzante, ulcera (inclusa quella gastrointestinale) o frattura
16. Gravidanza (ossia, test della gonadotropina corionica beta-umana positiva) o allattamento al seno in corso

17. Soggetti con una storia di precedente tumore maligno, ad eccezione di:

    • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per> 3 anni prima dell'arruolamento e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante.
    • Tumore cutaneo non melanomatoso adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia
    • Neoplasia intraepiteliale prostatica senza evidenza di cancro alla prostata
18. Soggetto noto per essere risultato positivo all'HIV o all'epatite cronica
19. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio
20. Soggetto di sesso femminile che non acconsente all'uso del metodo contraccettivo durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultimo farmaco in studio
21. Il soggetto è attualmente arruolato o non ha ancora completato almeno 30 giorni dalla conclusione di altri studi su dispositivi sperimentali o farmaci, oppure il soggetto sta ricevendo altri agenti sperimentali. In alternativa, per qualsiasi farmaco sperimentale somministrato di recente, i soggetti possono iniziare il trattamento con questo protocollo dopo 4 emivite del precedente agente sperimentale.
22. Il soggetto ha una sensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti da somministrare durante la somministrazione (inclusa qualsiasi reazione ai farmaci formulati con polisorbato 80)
23. Storia di reazioni allergiche a proteine ​​prodotte da batteri
24. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.