Требананиб (AMG 386) в комбинации с доцетакселом при запущенной уротелиальной карциноме

Критерии включения:

1. Субъекты должны иметь гистологически подтвержденную уротелиальную карциному. По крайней мере 50% опухоли должны демонстрировать гистологию переходных клеток.
2. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 критерии
3. КТ или МРТ грудной клетки, брюшной полости и таза с контрастированием или без него в течение 28 дней после регистрации. Сканирование костей всего тела может быть выполнено по усмотрению лечащего врача.
4. Только по клиническим показаниям, КТ или МРТ (предпочтительно МРТ) сканирования головного мозга в течение 28 дней после регистрации.
5. Прогрессирующее заболевание после схемы, содержащей платину (цисплатин или карбоплатин), или непереносимость терапии на основе платины при уротелиальной карциноме. Субъекты, которые получали адъювантную химиотерапию на основе цисплатина или карбоплатина по поводу уротелиальной карциномы и в настоящее время имеют рецидивирующее или прогрессирующее заболевание, имеют право на участие.
6. Мужчины или женщины > 18 лет
7. Обычно хорошо контролируемое артериальное давление с систолическим артериальным давлением ≤ 140 мм рт. ст. И диастолическим артериальным давлением ≤ 90 мм рт. ст. до включения или рандомизации. Использование антигипертензивных препаратов для контроля гипертонии разрешено

8. Адекватная органная и гематологическая функция, о чем свидетельствуют следующие лабораторные исследования:

   а. Гематологическая функция, как указано ниже: i. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л ii. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л iii. Гемоглобин ≥= 9 г/дл б. Функция печени, как указано ниже: i. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН), ii. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 x ВГН iii. Щелочная фосфатаза ≤ 2,0 x ВГН iv. Общий билирубин в пределах нормы (WNL) c. Кровоостанавливающая функция, как указано ниже: i. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 ii. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН d. Почечная функция, как указано ниже: i. Расчетный клиренс креатинина ≥ 40 см3/мин по формуле Кокрофта-Голта: Калькулятор клиренса креатинина (CrCl) (мл/мин) = (140 лет) x фактическая масса тела (кг) (x 0,85 для женщин) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл) ii. Количественное значение белка в моче ≤ 30 мг в анализе мочи или ≤ 1+ по тест-полоске, за исключением случаев, когда количественное значение белка составляет ≤ 1000 мг в 24-часовой пробе мочи e. Сердечная функция, как указано ниже (только у лиц с известным анамнезом сердечной дисфункции или у лиц с характерными симптомами сердечной дисфункции): i. Нормальный синусовый ритм или клинически стабильная аритмия, хорошо контролируемая амбулаторно.

   II. Фракция выброса левого желудочка ≥ нижнего предела нормы (LLN) в соответствии с лабораторным диапазоном учреждения, как определено с помощью эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA) в течение 28 дней до регистрации. Если нет четкого институционального стандарта, то фракция выброса должна быть ≥ 50%.

9. Все исходные лабораторные результаты должны быть получены в течение 14 дней после регистрации.
10. Компетентен для понимания, подписания и даты институционального наблюдательного совета (IRB) - утвержденной формы информированного согласия
11. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
12. Субъект планирует начать терапию согласно протоколу в течение 7 дней после регистрации.
13. Всем пациентам будет предложено участие в коррелятивном исследовании биомаркеров.

Критерий исключения:

1. Три или более предыдущих системных терапий или комбинированных схем лечения уротелиальной карциномы (например, цисплатин, назначаемый с гемцитабином, считается одной схемой) при рецидивирующих или метастатических заболеваниях.
2. Невропатия 2 степени или выше
3. Известная история метастазов в центральную нервную систему. МРТ или КТ головного мозга будут выполнены в течение 28 дней после включения в исследование.
4. История артериального или венозного тромбоза, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), в течение 12 месяцев до включения в исследование
5. Клинически значимое кровотечение в анамнезе в течение 6 месяцев после включения в исследование
6. Антикоагулянты разрешены, если инициирующее тромботическое событие произошло не менее чем за 12 месяцев до включения в исследование. Использование аспирина и антитромбоцитарных средств также допустимо в течение любого периода времени до включения в исследование. Одновременное применение низкомолекулярного гепарина, гепариноидов или низких доз варфарина (например, 1 мг в день) для профилактики тромбоза допустимо во время исследования.
7. Субъекты с плевральным выпотом или асцитом.
8. Фокальная лучевая терапия для облегчения боли от костных метастазов в течение 21 дня после включения в исследование. Субъекты, получавшие лучевую терапию, должны были оправиться от всех токсических эффектов, вызванных облучением, до включения в исследование.
9. В настоящее время или ранее лечили AMG 386 или другими молекулами, которые ингибируют ангиопоэтины или рецептор Tie2, включая, помимо прочего, AZD-5180, XL-820, CEP 11981/SSR-106462, BSF-466,895, CGI-1842, LOC-590. , XL-184 или CP-8681596. (Предварительное лечение бевацизумабом разрешено.)
10. Текущее или предыдущее лечение доцетакселом. (Предварительное лечение паклитакселом разрешено.)
11. Лечение в течение 30 дней до зачисления сильными иммуномодуляторами, включая, помимо прочего, системный циклоспорин, такролимус, сиролимус, микофенолата мофетил, метотрексат, азатиоприн, рапамицин, талидомид, леналидомид.
12. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев до включения в исследование, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, заболевание периферических сосудов степени 2 или выше, нарушение мозгового кровообращения, транзиторную ишемическую атаку, застойную сердечную недостаточность или аритмии, не контролируемые амбулаторным лечением
13. Серьезная операция в течение 28 дней до включения в исследование или восстановление после предыдущей операции
14. Малые хирургические вмешательства, за исключением установки туннельного устройства центрального венозного доступа в течение 3 дней до включения/рандомизации.
15. Незаживающая рана, язва (в том числе желудочно-кишечного тракта) или перелом
16. Беременность (т. е. положительный тест на бета-человеческий хорионический гонадотропин) или кормление грудью в настоящее время

17. Субъекты с предшествующим злокачественным новообразованием, за исключением:

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение > 3 лет до включения в исследование, которое, по мнению лечащего врача, имеет низкий риск рецидива.
    • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома шейки матки in situ без признаков заболевания
    • Простатическая интраэпителиальная неоплазия без признаков рака предстательной железы
18. Известно, что субъект дал положительный результат на ВИЧ или хронический гепатит.
19. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.
20. Субъект женского пола не дает согласия на использование метода контрацепции в ходе исследования и в течение 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата.
21. Субъект в настоящее время зарегистрирован или еще не прошел по крайней мере 30 дней с момента окончания исследования(й) другого исследуемого устройства или лекарственного средства, или субъект получает другое исследуемое(ые) средство(я). В качестве альтернативы, для любых недавно введенных исследуемых препаратов субъекты могут начать лечение по этому протоколу после 4 периодов полураспада предыдущего исследуемого препарата.
22. Субъект имеет известную чувствительность к любому из продуктов, которые будут вводиться во время дозирования (включая любую реакцию на лекарства, содержащие полисорбат 80).
23. Аллергические реакции на белки, продуцируемые бактериями, в анамнезе.
24. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев.