Trebananib (AMG 386) en combinación con docetaxel para el carcinoma urotelial avanzado

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben tener un carcinoma urotelial histológicamente confirmado. Al menos el 50% del tumor debe mostrar histología de células de transición.
2. Enfermedad medible según la definición de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 criterios
3. Tomografía computarizada o resonancia magnética del tórax, el abdomen y la pelvis, con o sin contraste, dentro de los 28 días posteriores al registro. Se puede realizar una gammagrafía ósea de todo el cuerpo a discreción del médico tratante.
4. Solo si está clínicamente indicado, una tomografía computarizada o una resonancia magnética (se prefiere una resonancia magnética) del cerebro dentro de los 28 días posteriores al registro.
5. Enfermedad progresiva después de un régimen que contiene platino (cisplatino o carboplatino) o intolerancia a la terapia basada en platino para el carcinoma urotelial. Los sujetos que recibieron quimioterapia adyuvante basada en cisplatino o carboplatino para el carcinoma urotelial y actualmente tienen enfermedad recurrente o progresiva son elegibles.
6. Hombres o mujeres > 18 años
7. Presión arterial generalmente bien controlada con presión arterial sistólica ≤ 140 mmHg Y presión arterial diastólica ≤ 90 mmHg antes de la inscripción o aleatorización. Se permite el uso de medicamentos antihipertensivos para controlar la hipertensión.

8. Función adecuada del órgano y hematológica según lo evidenciado por los siguientes estudios de laboratorio:

   a. Función hematológica, como sigue: i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L iii. Hemoglobina ≥= 9 g/dL b. Función hepática, como sigue: i. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN), ii. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN iii. Fosfatasa alcalina ≤ 2,0 x LSN iv. Bilirrubina total dentro de los límites normales (WNL) c. Función hemostática, como sigue: i. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 ii. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN d. Función renal, como sigue: i. Depuración de creatinina calculada ≥ 40 cc/min según la fórmula de Cockcroft-Gault: Calculadora de depuración de creatinina (CrCl) (mL/min) = (140-edad) x peso corporal real (kg) (x 0,85 para mujeres) 72 x creatinina sérica (mg/dl) ii. Valor cuantitativo de proteína urinaria de ≤ 30 mg en análisis de orina o ≤ 1+ en tira reactiva, a menos que la proteína cuantitativa sea ≤ 1000 mg en una muestra de orina de 24 horas e. Función cardíaca, de la siguiente manera (solo en aquellos con antecedentes conocidos de disfunción cardíaca o en aquellos con síntomas indicativos de disfunción cardíaca): i. Ritmo sinusal normal o arritmia clínicamente estable bien controlada con medicación ambulatoria.

   ii. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ límite inferior de la normalidad (LLN) por rango de laboratorio institucional, según lo determinado por ecocardiograma o exploración de adquisición multigatillada (MUGA) dentro de los 28 días anteriores a la inscripción. Si no hay un estándar institucional claro, entonces la fracción de eyección debe ser ≥ 50%.

9. Todos los resultados de laboratorio de referencia deben ser de dentro de los 14 días posteriores al registro.
10. Competente para comprender, firmar y fechar un formulario de consentimiento informado aprobado por la junta de revisión institucional (IRB)
11. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
12. El sujeto planea comenzar la terapia dirigida por protocolo dentro de los 7 días posteriores al registro
13. A todos los pacientes se les ofrecerá la inscripción en el estudio de biomarcadores correlativos

Criterio de exclusión:

1. Tres o más tratamientos sistémicos previos o regímenes combinados para el carcinoma urotelial (p. el cisplatino administrado con gemcitabina se considera un régimen) en el entorno recurrente o metastásico.
2. Neuropatía de grado 2 o mayor
3. Antecedentes conocidos de metástasis en el sistema nervioso central. Se realizará una resonancia magnética o tomografía computarizada del cerebro dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio.
4. Antecedentes de trombosis arterial o venosa, incluido accidente isquémico transitorio (AIT), en los 12 meses anteriores a la inscripción
5. Historial de sangrado clínicamente significativo dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio
6. La anticoagulación está permitida siempre que el evento trombótico iniciador haya ocurrido al menos 12 meses antes de la inscripción. El uso de aspirina y agentes antiplaquetarios también es aceptable por cualquier duración antes de la inscripción. El uso simultáneo de heparina de bajo peso molecular, heparinoides o dosis bajas de warfarina (es decir, 1 mg al día) para la profilaxis contra la trombosis es aceptable durante el estudio.
7. Sujetos con derrames pleurales o ascitis.
8. Radioterapia focal para paliar el dolor de metástasis óseas dentro de los 21 días posteriores a la inscripción en el estudio. Los sujetos que recibieron radioterapia deben haberse recuperado de todas las toxicidades inducidas por la radiación antes de la inscripción en el estudio.
9. Tratado actualmente o anteriormente con AMG 386 u otras moléculas que inhiben las angiopoyetinas o el receptor Tie2, incluidos, entre otros, AZD-5180, XL-820, CEP 11981/SSR-106462, BSF-466,895, CGI-1842, LOC-590 , XL-184 o CP-8681596. (Se permite el tratamiento previo con bevacizumab).
10. Tratamiento actual o previo con docetaxel. (Se permite el tratamiento previo con paclitaxel.)
11. Tratamiento dentro de los 30 días anteriores a la inscripción con inmunomoduladores potentes que incluyen, entre otros, ciclosporina sistémica, tacrolimus, sirolimus, micofenolato de mofetilo, metotrexato, azatioprina, rapamicina, talidomida, lenalidomida.
12. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción, incluido infarto de miocardio, angina inestable, enfermedad vascular periférica de grado 2 o mayor, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias no controladas con medicamentos ambulatorios
13. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio o aún recuperándose de una cirugía anterior
14. Procedimientos quirúrgicos menores, excepto la colocación de un dispositivo de acceso venoso central tunelizado dentro de los 3 días anteriores a la inscripción/aleatorización.
15. Herida que no cicatriza, úlcera (incluso gastrointestinal) o fractura
16. Embarazada (es decir, prueba de gonadotropina coriónica humana beta positiva) o lactancia actual

17. Sujetos con antecedentes de malignidad previa, excepto:

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante > 3 años antes de la inscripción y considerada como de bajo riesgo de recurrencia por el médico tratante.
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
    • Neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata
18. Sujeto que se sabe que dio positivo por VIH o hepatitis crónica
19. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.
20. Sujeto femenino que no consintió en el uso del método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante los 6 meses posteriores a la administración del último medicamento del estudio
21. El sujeto actualmente está inscrito o aún no ha completado al menos 30 días desde que finalizó otro estudio de dispositivo o medicamento en investigación, o el sujeto está recibiendo otro(s) agente(s) en investigación. Alternativamente, para cualquier fármaco en investigación administrado recientemente, los sujetos pueden comenzar el tratamiento con este protocolo después de 4 semividas del agente en investigación anterior.
22. El sujeto tiene sensibilidad conocida a cualquiera de los productos que se administrarán durante la dosificación (incluida cualquier reacción a los medicamentos formulados con polisorbato 80)
23. Antecedentes de reacciones alérgicas a proteínas producidas por bacterias.
24. Esperanza de vida inferior a 3 meses.