Trebananib (AMG 386) in Kombination mit Docetaxel bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen ein histologisch bestätigtes Urothelkarzinom haben. Mindestens 50 % des Tumors müssen eine Übergangszellhistologie aufweisen.
2. Messbare Erkrankung gemäß Definition der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 Kriterien
3. CT oder MRT von Brust, Bauch und Becken, mit oder ohne Kontrastmittel, innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung. Ein Ganzkörper-Knochenscan kann nach Ermessen des behandelnden Arztes durchgeführt werden.
4. Nur wenn klinisch indiziert, eine CT- oder MRT-Untersuchung (MRT bevorzugt) des Gehirns innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung.
5. Fortschreitende Erkrankung nach einer platinhaltigen Therapie (Cisplatin oder Carboplatin) oder Unverträglichkeit gegenüber einer platinbasierten Therapie des Urothelkarzinoms. Probanden, die eine adjuvante Cisplatin- oder Carboplatin-basierte Chemotherapie gegen Urothelkarzinom erhalten haben und derzeit an rezidivierender oder fortschreitender Erkrankung leiden, sind teilnahmeberechtigt.
6. Männer oder Frauen > 18 Jahre alt
7. Allgemein gut kontrollierter Blutdruck mit systolischem Blutdruck ≤ 140 mmHg UND diastolischem Blutdruck ≤ 90 mmHg vor Aufnahme oder Randomisierung. Die Verwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten zur Kontrolle des Bluthochdrucks ist erlaubt

8. Angemessene Organ- und hämatologische Funktion, belegt durch die folgenden Laboruntersuchungen:

   A. Hämatologische Funktion, wie folgt: i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l iii. Hämoglobin ≥= 9 g/dl b. Leberfunktion, wie folgt: i. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), ii. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN iii. Alkalische Phosphatase ≤ 2,0 x ULN iv. Gesamtbilirubin innerhalb normaler Grenzen (WNL) c. Hämostatische Funktion wie folgt: i. International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 ii. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN d. Nierenfunktion, wie folgt: i. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 cc/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel: Kreatinin-Clearance-Rechner (CrCl) (ml/min) = (140-Alter) x tatsächliches Körpergewicht (kg) (x 0,85 für Frauen) 72 x Serum-Kreatinin (mg/dl) ii. Quantitativer Proteinwert im Urin von ≤ 30 mg in der Urinanalyse oder ≤ 1+ auf dem Teststreifen, es sei denn, der quantitative Proteinwert beträgt ≤ 1000 mg in einer 24-Stunden-Urinprobe e. Herzfunktion wie folgt (nur bei Patienten mit bekannter Herzfunktionsstörung in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Herzfunktionsstörung hindeuten): i. Normaler Sinusrhythmus oder klinisch stabile Arrhythmie, gut kontrolliert durch ambulante Medikation.

   ii. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ untere Grenze des Normalwerts (LLN) pro institutionellem Laborbereich, bestimmt durch Echokardiogramm oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA)-Scan innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme. Wenn kein eindeutiger institutioneller Standard vorhanden ist, muss die Ejektionsfraktion ≥ 50 % betragen.

9. Alle Baseline-Laborergebnisse müssen innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung vorliegen
10. Kompetent, ein institutionelles Überprüfungsgremium (IRB) zu verstehen, zu unterzeichnen und zu datieren - genehmigte Einverständniserklärung
11. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
12. Das Subjekt plant, innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung mit der protokollgesteuerten Therapie zu beginnen
13. Allen Patienten wird die Aufnahme in die Studie zu korrelativen Biomarkern angeboten

Ausschlusskriterien:

1. Drei oder mehr vorangegangene systemische Therapien oder Kombinationstherapien bei Urothelkarzinom (z. Cisplatin zusammen mit Gemcitabin wird als ein Behandlungsschema angesehen) bei rezidivierenden oder metastasierten Fällen.
2. Neuropathie Grad 2 oder höher
3. Bekannte Vorgeschichte von Metastasen des Zentralnervensystems. Ein MRT- oder CT-Scan des Gehirns wird innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschreibung durchgeführt.
4. Vorgeschichte von arterieller oder venöser Thrombose, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung
5. Vorgeschichte klinisch signifikanter Blutungen innerhalb von 6 Monaten nach Studieneinschluss
6. Eine Antikoagulation ist erlaubt, solange das auslösende thrombotische Ereignis mindestens 12 Monate vor der Einschreibung aufgetreten ist. Die Verwendung von Aspirin und Thrombozytenaggregationshemmern ist auch für die Dauer vor der Einschreibung zulässig. Die gleichzeitige Anwendung von niedermolekularem Heparin, Heparinoiden oder niedrig dosiertem Warfarin (dh 1 mg täglich) zur Thromboseprophylaxe ist während der Studie zulässig.
7. Personen mit Pleuraergüssen oder Aszites.
8. Fokale Strahlentherapie zur Linderung von Schmerzen durch Knochenmetastasen innerhalb von 21 Tagen nach Studieneinschluss. Probanden, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen sich vor der Aufnahme in die Studie von allen strahleninduzierten Toxizitäten erholt haben
9. Derzeit oder zuvor behandelt mit AMG 386 oder anderen Molekülen, die die Angiopoietine oder den Tie2-Rezeptor hemmen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, AZD-5180, XL-820, CEP 11981/SSR-106462, BSF-466,895, CGI-1842, LOC-590 , XL-184 oder CP-8681596. (Vorbehandlung mit Bevacizumab ist erlaubt.)
10. Aktuelle oder frühere Behandlung mit Docetaxel. (Eine vorherige Behandlung mit Paclitaxel ist zulässig.)
11. Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme mit starken Immunmodulatoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemisches Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Azathioprin, Rapamycin, Thalidomid, Lenalidomid.
12. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, peripherer Gefäßerkrankung Grad 2 oder höher, zerebrovaskulärer Unfall, transitorischer ischämischer Attacke, dekompensierter Herzinsuffizienz oder Arrhythmien, die nicht durch ambulante Medikation kontrolliert werden
13. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Aufnahme in die Studie oder Erholung von einer früheren Operation
14. Kleinere chirurgische Eingriffe, mit Ausnahme der Platzierung eines getunnelten zentralvenösen Zugangsgeräts innerhalb von 3 Tagen vor der Registrierung/Randomisierung.
15. Nicht heilende Wunde, Geschwür (einschließlich Magen-Darm) oder Fraktur
16. Schwanger (d. h. positiver Beta-Human-Choriongonadotropin-Test) oder aktuelle Stillzeit

17. Probanden mit einer Vorgeschichte von Malignität, außer:

    • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der seit > 3 Jahren vor der Aufnahme keine aktive Krankheit bekannt war und die vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt wurde.
    • Angemessen behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Prostata intraepitheliale Neoplasie ohne Anzeichen von Prostatakrebs
18. Proband, von dem bekannt ist, dass er positiv auf HIV oder chronische Hepatitis getestet wurde
19. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht
20. Weibliche Probandin, die der Anwendung einer Verhütungsmethode während des Studienverlaufs und für 6 Monate nach Verabreichung der letzten Studienmedikation nicht zustimmt
21. Der Proband ist derzeit in mindestens 30 Tage seit dem Ende anderer Prüfgeräte- oder Arzneimittelstudien eingeschrieben oder hat diese noch nicht abgeschlossen, oder der Proband erhält andere Prüfpräparate. Alternativ können die Probanden für alle kürzlich verabreichten Prüfpräparate nach 4 Halbwertszeiten des vorherigen Prüfpräparats mit der Behandlung nach diesem Protokoll beginnen.
22. Das Subjekt hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem der während der Dosierung zu verabreichenden Produkte (einschließlich jeglicher Reaktion auf Arzneimittel, die mit Polysorbat 80 formuliert sind).
23. Geschichte von allergischen Reaktionen auf bakteriell produzierte Proteine
24. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten.