Trebananib (AMG 386) em combinação com docetaxel para carcinoma urotelial avançado

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter um carcinoma urotelial confirmado histologicamente. Pelo menos 50% do tumor deve demonstrar histologia de células transicionais.
2. Doença mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 critérios
3. TC ou RM de tórax, abdome e pelve, com ou sem contraste, até 28 dias após o registro. Uma cintilografia óssea de corpo inteiro pode ser realizada a critério do médico assistente.
4. Somente se clinicamente indicado, uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética (de preferência ressonância magnética) do cérebro dentro de 28 dias após o registro.
5. Doença progressiva após um regime contendo platina (cisplatina ou carboplatina) ou intolerância à terapia baseada em platina para carcinoma urotelial. Indivíduos que receberam quimioterapia adjuvante à base de cisplatina ou carboplatina para carcinoma urotelial e atualmente têm doença recorrente ou progressiva são elegíveis.
6. Homens ou mulheres > 18 anos
7. Pressão arterial geralmente bem controlada com pressão arterial sistólica ≤ 140 mmHg E pressão arterial diastólica ≤ 90 mmHg antes da inscrição ou randomização. É permitido o uso de medicamentos anti-hipertensivos para controle da hipertensão

8. Órgão adequado e função hematológica, conforme evidenciado pelos seguintes estudos laboratoriais:

   a. Função hematológica, como segue: i. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L iii. Hemoglobina ≥= 9 g/dL b. Função hepática, como segue: i. Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN), ii. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x LSN iii. Fosfatase alcalina ≤ 2,0 x LSN iv. Bilirrubina total dentro dos limites normais (WNL) c. Função hemostática, como segue: i. Índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 ii. Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 x LSN d. Função renal, como segue: i. Depuração de creatinina calculada ≥ 40 cc/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault: Calculadora de depuração de creatinina (CrCl) (mL/min) = (140 anos) x peso corporal real (kg) (x 0,85 para mulheres) 72 x creatinina sérica (mg/dL) ii. Valor quantitativo de proteína urinária ≤ 30 mg no exame de urina ou ≤ 1+ na vareta, a menos que a proteína quantitativa seja ≤ 1000 mg em uma amostra de urina de 24 horas e. Função cardíaca, conforme segue (somente naqueles com histórico conhecido de disfunção cardíaca ou naqueles com sintomas indicativos de disfunção cardíaca): i. Ritmo sinusal normal ou arritmia clinicamente estável bem controlada com medicação ambulatorial.

   ii. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ limite inferior do normal (LLN) por faixa laboratorial institucional, conforme determinado por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) dentro de 28 dias antes da inscrição. Se não houver um padrão institucional claro, a fração de ejeção deve ser ≥ 50%.

9. Todos os resultados laboratoriais de linha de base devem ser de até 14 dias após o registro
10. Competente para compreender, assinar e datar um conselho de revisão institucional (IRB) - formulário de consentimento informado aprovado
11. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
12. O sujeito planeja iniciar a terapia dirigida por protocolo dentro de 7 dias após o registro
13. Todos os pacientes receberão inscrição no estudo de biomarcadores correlativos

Critério de exclusão:

1. Três ou mais terapias sistêmicas anteriores ou regimes de combinação para carcinoma urotelial (por exemplo, cisplatina administrada com gencitabina é considerada um regime) no cenário recorrente ou metastático.
2. Neuropatia de grau 2 ou maior
3. História conhecida de metástases no sistema nervoso central. Uma ressonância magnética ou tomografia computadorizada do cérebro será realizada dentro de 28 dias após a inscrição no estudo.
4. Histórico de trombose arterial ou venosa, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), nos 12 meses anteriores à inscrição
5. Histórico de sangramento clinicamente significativo dentro de 6 meses após a inscrição no estudo
6. A anticoagulação é permitida desde que o evento trombótico inicial tenha ocorrido pelo menos 12 meses antes da inscrição. O uso de aspirina e agentes antiplaquetários também são aceitáveis ​​por qualquer período antes da inscrição. O uso concomitante de heparina de baixo peso molecular, heparinóides ou varfarina em dose baixa (ou seja, 1 mg por dia) para profilaxia contra trombose é aceitável durante o estudo.
7. Indivíduos com derrame pleural ou ascite.
8. Radioterapia focal para paliação da dor de metástases ósseas dentro de 21 dias após a inscrição no estudo. Os indivíduos que receberam radioterapia devem ter se recuperado de todas as toxicidades induzidas por radiação antes da inscrição no estudo
9. Atualmente ou anteriormente tratados com AMG 386, ou outras moléculas que inibem as angiopoietinas ou o receptor Tie2, incluindo, entre outros, AZD-5180, XL-820, CEP 11981/SSR-106462, BSF-466,895, CGI-1842, LOC-590 , XL-184 ou CP-8681596. (O tratamento prévio com bevacizumab é permitido.)
10. Tratamento atual ou anterior com docetaxel. (O tratamento prévio com paclitaxel é permitido.)
11. Tratamento dentro de 30 dias antes da inscrição com moduladores imunológicos fortes, incluindo, entre outros, ciclosporina sistêmica, tacrolimus, sirolimus, micofenolato de mofetil, metotrexato, azatioprina, rapamicina, talidomida, lenalidomida.
12. Doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses antes da inscrição, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, grau 2 ou maior doença vascular periférica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias não controladas por medicação ambulatorial
13. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo ou ainda se recuperando de uma cirurgia anterior
14. Procedimentos cirúrgicos menores, exceto colocação de dispositivo de acesso venoso central em túnel dentro de 3 dias antes da inscrição/randomização.
15. Ferida que não cicatriza, úlcera (incluindo gastrointestinal) ou fratura
16. Grávida (isto é, teste beta-gonadotrofina coriônica humana positivo) ou amamentação atual

17. Indivíduos com histórico de malignidade anterior, exceto:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por > 3 anos antes da inscrição e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente.
    • Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno adequadamente tratados sem evidência de doença
    • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
    • Neoplasia intraepitelial prostática sem evidência de câncer de próstata
18. Sujeito conhecido por ter testado positivo para HIV ou hepatite crônica
19. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para a participação no estudo
20. Indivíduo do sexo feminino que não consentiu com o uso de método contraceptivo durante o curso do estudo e por 6 meses após a administração da última medicação do estudo
21. O sujeito atualmente está inscrito ou ainda não completou pelo menos 30 dias desde o término de outro dispositivo experimental ou estudo(s) de drogas, ou o sujeito está recebendo outro(s) agente(s) experimental(is). Alternativamente, para qualquer medicamento experimental administrado recentemente, os indivíduos podem iniciar o tratamento neste protocolo após 4 meias-vidas do agente experimental anterior.
22. O sujeito tem sensibilidade conhecida a qualquer um dos produtos a serem administrados durante a dosagem (incluindo qualquer reação a medicamentos formulados com polissorbato 80)
23. Histórico de reações alérgicas a proteínas produzidas por bactérias
24. Expectativa de vida inferior a 3 meses.