Trébananib (AMG 386) en association avec le docétaxel pour le carcinome urothélial avancé

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir un carcinome urothélial histologiquement confirmé. Au moins 50 % de la tumeur doit présenter une histologie cellulaire transitionnelle.
2. Maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1
3. CT ou IRM du thorax, de l'abdomen et du bassin, avec ou sans contraste, dans les 28 jours suivant l'inscription. Une scintigraphie osseuse du corps entier peut être effectuée à la discrétion du médecin traitant.
4. Seulement si cliniquement indiqué, une tomodensitométrie ou une IRM (IRM de préférence) du cerveau dans les 28 jours suivant l'inscription.
5. Maladie évolutive après un traitement contenant du platine (cisplatine ou carboplatine) ou intolérance au traitement à base de platine pour le carcinome urothélial. Les sujets qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine ou de carboplatine pour un carcinome urothélial et qui ont actuellement une maladie récurrente ou progressive sont éligibles.
6. Homme ou femme > 18 ans
7. Pression artérielle généralement bien contrôlée avec une pression artérielle systolique ≤ 140 mmHg ET une pression artérielle diastolique ≤ 90 mmHg avant l'inscription ou la randomisation. L'utilisation de médicaments antihypertenseurs pour contrôler l'hypertension est autorisée

8. Fonction organique et hématologique adéquate, comme en témoignent les études de laboratoire suivantes :

   un. Fonction hématologique, comme suit : i. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ii. Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L iii. Hémoglobine ≥= 9 g/dL b. Fonction hépatique, comme suit : i. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN), ii. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN iii. Phosphatase alcaline ≤ 2,0 x LSN iv. Bilirubine totale dans les limites normales (WNL) c. Fonction hémostatique, comme suit : i. Ratio international normalisé (INR) ≤ 1,5 ii. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN d. Fonction rénale, comme suit : i. Clairance de la créatinine calculée ≥ 40 cc/min selon la formule de Cockcroft-Gault : Calculateur de la clairance de la créatinine (ClCr) (mL/min) = (140-âge) x poids corporel réel (kg) (x 0,85 pour les femmes) 72 x créatinine sérique (mg/dL) ii. Valeur quantitative de protéines urinaires ≤ 30 mg dans l'analyse d'urine ou ≤ 1+ sur la bandelette réactive, à moins que la protéine quantitative ne soit ≤ 1000 mg dans un échantillon d'urine de 24 heures e. Fonction cardiaque, comme suit (uniquement chez les personnes ayant des antécédents connus de dysfonctionnement cardiaque ou chez celles présentant des symptômes indicatifs ou un dysfonctionnement cardiaque) : i. Rythme sinusal normal ou arythmie cliniquement stable bien contrôlée par des médicaments ambulatoires.

   ii. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ limite inférieure de la normale (LLN) par plage de laboratoire institutionnel, telle que déterminée par échocardiogramme ou analyse d'acquisition multi-fenêtrée (MUGA) dans les 28 jours précédant l'inscription. S'il n'y a pas de norme institutionnelle claire, la fraction d'éjection doit être ≥ 50 %.

9. Tous les résultats de laboratoire de base doivent provenir des 14 jours suivant l'enregistrement
10. Compétent pour comprendre, signer et dater un comité d'examen institutionnel (IRB) - formulaire de consentement éclairé approuvé
11. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
12. Le sujet prévoit de commencer une thérapie dirigée par le protocole dans les 7 jours suivant l'inscription
13. Tous les patients se verront proposer de s'inscrire à l'étude des biomarqueurs corrélatifs

Critère d'exclusion:

1. Au moins trois thérapies systémiques antérieures ou schémas thérapeutiques combinés pour le carcinome urothélial (par ex. le cisplatine administré avec la gemcitabine est considéré comme un régime) dans le cadre d'une récidive ou d'une métastase.
2. Neuropathie de grade 2 ou plus
3. Antécédents connus de métastases du système nerveux central. Une IRM ou un scanner du cerveau sera effectué dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude.
4. Antécédents de thrombose artérielle ou veineuse, y compris accident ischémique transitoire (AIT), dans les 12 mois précédant l'inscription
5. Antécédents de saignement cliniquement significatif dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude
6. L'anticoagulation est autorisée tant que l'événement thrombotique initiateur s'est produit au moins 12 mois avant l'inscription. L'utilisation d'aspirine et d'agents antiplaquettaires est également acceptable pour toute durée avant l'inscription. L'utilisation concomitante d'héparine de bas poids moléculaire, d'héparinoïdes ou de warfarine à faible dose (c'est-à-dire 1 mg par jour) pour la prophylaxie contre la thrombose est acceptable pendant l'étude.
7. Sujets présentant des épanchements pleuraux ou des ascites.
8. Radiothérapie focale pour la palliation de la douleur des métastases osseuses dans les 21 jours suivant l'inscription à l'étude. Les sujets qui ont reçu une radiothérapie doivent avoir récupéré de toutes les toxicités radio-induites avant l'inscription à l'étude
9. Actuellement ou précédemment traité avec AMG 386, ou d'autres molécules qui inhibent les angiopoïétines ou le récepteur Tie2, y compris, mais sans s'y limiter, AZD-5180, XL-820, CEP 11981/SSR-106462, BSF-466,895, CGI-1842, LOC-590 , XL-184 ou CP-8681596. (Un traitement antérieur par bevacizumab est autorisé.)
10. Traitement actuel ou antérieur par docétaxel. (Un traitement antérieur avec du paclitaxel est autorisé.)
11. Traitement dans les 30 jours précédant l'inscription avec de puissants modulateurs immunitaires, y compris, mais sans s'y limiter, la cyclosporine systémique, le tacrolimus, le sirolimus, le mycophénolate mofétil, le méthotrexate, l'azathioprine, la rapamycine, la thalidomide, la lénalidomide.
12. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois précédant l'inscription, y compris infarctus du myocarde, angor instable, maladie vasculaire périphérique de grade 2 ou plus, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, insuffisance cardiaque congestive ou arythmies non contrôlées par des médicaments ambulatoires
13. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude ou encore en convalescence après une chirurgie antérieure
14. Interventions chirurgicales mineures, à l'exception de la mise en place d'un dispositif d'accès veineux central tunnelisé dans les 3 jours précédant l'inscription/la randomisation.
15. Plaie non cicatrisante, ulcère (y compris gastro-intestinal) ou fracture
16. Enceinte (c'est-à-dire, test bêta-gonadotrophine chorionique humaine positif) ou allaitement actuel

17. Sujets ayant des antécédents de malignité, sauf :

    • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue présente depuis > 3 ans avant l'inscription et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant.
    • Cancer de la peau non mélanomateux ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans signe de maladie
    • Néoplasie intra-épithéliale prostatique sans signe de cancer de la prostate
18. Sujet connu pour avoir été testé positif au VIH ou à l'hépatite chronique
19. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'étude
20. - Sujet féminin ne consentant pas à l'utilisation d'une méthode contraceptive au cours de l'étude et pendant 6 mois après l'administration du dernier médicament à l'étude
21. Le sujet est actuellement inscrit ou n'a pas encore terminé au moins 30 jours depuis la fin d'un autre dispositif expérimental ou étude(s) de médicament, ou le sujet reçoit d'autres agents expérimentaux. Alternativement, pour tout médicament expérimental récemment administré, les sujets peuvent commencer le traitement sur ce protocole après 4 demi-vies de l'agent expérimental précédent.
22. Le sujet a une sensibilité connue à l'un des produits à administrer pendant le dosage (y compris toute réaction aux médicaments formulés avec du polysorbate 80)
23. Antécédents de réactions allergiques aux protéines produites par des bactéries
24. Espérance de vie inférieure à 3 mois.