Potrójne ustalenie dawki w astmie (Triskel)

Każdy pacjent został przydzielony do 3 z 4 możliwych terapii, przeprowadzanych sekwencyjnie w układzie krzyżowym (blok niekompletny).

Terapia A (CHF 5259 12,5 μg + Foster 100/6 μg): całkowita dawka dobowa GB 25 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; pacjenci stosowali schemat: jedno wciśnięcie CHF 5259 12,5 μg dwa razy dziennie, jedno wciśnięcie placebo CHF 5259 dwa razy dziennie, dwa wciśnięcia Foster 100/6 μg dwa razy dziennie.

Terapia C (CHF 5259 25 μg + Foster 100/6 μg): całkowita dawka dobowa GB 100 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; pacjenci stosowali schemat: dwa wciśnięcia CHF 5259 25 μg dwa razy dziennie i dwa wciśnięcia Foster 100/6 μg dwa razy dziennie.

Terapia B (CHF 5259 25 μg + Foster 100/6 μg): całkowita dawka dobowa GB 50 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; pacjenci stosowali schemat: jedno wciśnięcie CHF 5259 25 μg dwa razy dziennie, jedno wciśnięcie placebo CHF 5259 dwa razy dziennie, dwa wciśnięcia Foster 100/6 μg dwa razy dziennie.

Porównanie różnych dawek CHF 5259 (w połączeniu z Foster 100/6 µg) w stosunku do samego preparatu Foster 100/6 µg w okresie leczenia trwającym 6 tygodni. Każdy uczestnik otrzymał 3 z 4 możliwych schematów leczenia, stosowanych sekwencyjnie w układzie krzyżowym (blok niekompletny).

Wszystkie leki podawano za pomocą pMDI. W każdym okresie leczenia lek podawano jako cztery wdechy dwa razy dziennie (rano i wieczorem), mniej więcej o tej samej porze dnia.

• glikopirolan + beklometazon/formoterol

Aktywny komparator Leczenie D = Foster 400 µg/24 µg (dawka dzienna): pacjenci stosowali schemat dwóch wdechów placebo CHF 5259 BID i dwóch wdechów Foster 100/6 µg BID.

Wszystkie leki w ramach leczenia podawano za pomocą pMDI.

Podczas każdego z 3 okresów leczenia, leczenie podawano jako cztery wdechy BID (rano i wieczorem) mniej więcej o tej samej porze dnia.

• beklometazonu dipropionian/formoterol

Każdy pacjent został przydzielony do 3 z 4 możliwych terapii, wykonywanych sekwencyjnie w schemacie krzyżowym (niekompletny blok).

Terapia B (CHF 5259 25 μg + Foster 100/6 μg): całkowita dzienna dawka GB 50 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; pacjenci stosowali schemat: jeden wdech CHF 5259 25 μg BID, jeden wdech placebo CHF 5259 BID, dwa wdechy Foster 100/6 μg BID.

Terapia D, Foster 400 μg/24 μg (dawka dzienna): Pacjenci stosowali schemat: dwa wdechy placebo CHF 5259 BID i dwa wdechy Foster 100/6 μg BID.

Terapia C (CHF 5259 25 μg + Foster 100/6 μg): całkowita dzienna dawka GB 100 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; Pacjenci stosowali schemat: dwa wdechy CHF 5259 25 μg BID i dwa wdechy Foster 100/6 μg BID.

Porównanie różnych dawek CHF 5259 (w połączeniu z Foster 100/6 µg) w stosunku do samego preparatu Foster 100/6 µg w okresie leczenia trwającym 6 tygodni. Każdy uczestnik otrzymał 3 z 4 możliwych schematów leczenia, stosowanych sekwencyjnie w układzie krzyżowym (blok niekompletny).

Wszystkie leki podawano za pomocą pMDI. W każdym okresie leczenia lek podawano jako cztery wdechy dwa razy dziennie (rano i wieczorem), mniej więcej o tej samej porze dnia.

• glikopirolan + beklometazon/formoterol

Aktywny komparator Leczenie D = Foster 400 µg/24 µg (dawka dzienna): pacjenci stosowali schemat dwóch wdechów placebo CHF 5259 BID i dwóch wdechów Foster 100/6 µg BID.

Wszystkie leki w ramach leczenia podawano za pomocą pMDI.

Podczas każdego z 3 okresów leczenia, leczenie podawano jako cztery wdechy BID (rano i wieczorem) mniej więcej o tej samej porze dnia.

• beklometazonu dipropionian/formoterol

Każdy pacjent został przydzielony do 3 z 4 możliwych terapii, przeprowadzanych kolejno w schemacie krzyżowym (blok niepełny).

Terapia C (CHF 5259 25 μg + Foster 100/6 μg): całkowita dzienna dawka GB 100 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; Pacjenci stosowali schemat dwóch dawek CHF 5259 25 μg BID i dwóch dawek Foster 100/6 μg BID.

Terapia A (CHF 5259 12,5 μg + Foster 100/6 μg): całkowita dzienna dawka GB 25 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; pacjenci stosowali schemat jednej dawki CHF 5259 12,5 μg BID, jednej dawki placebo CHF 5259 BID, dwóch dawek Foster 100/6 μg BID.

Terapia D, Foster 400 μg/24 μg (dawka dzienna): Pacjenci stosowali schemat dwóch dawek placebo CHF 5259 BID i dwóch dawek Foster 100/6 μg BID.

Porównanie różnych dawek CHF 5259 (w połączeniu z Foster 100/6 µg) w stosunku do samego preparatu Foster 100/6 µg w okresie leczenia trwającym 6 tygodni. Każdy uczestnik otrzymał 3 z 4 możliwych schematów leczenia, stosowanych sekwencyjnie w układzie krzyżowym (blok niekompletny).

Wszystkie leki podawano za pomocą pMDI. W każdym okresie leczenia lek podawano jako cztery wdechy dwa razy dziennie (rano i wieczorem), mniej więcej o tej samej porze dnia.

• glikopirolan + beklometazon/formoterol

Aktywny komparator Leczenie D = Foster 400 µg/24 µg (dawka dzienna): pacjenci stosowali schemat dwóch wdechów placebo CHF 5259 BID i dwóch wdechów Foster 100/6 µg BID.

Wszystkie leki w ramach leczenia podawano za pomocą pMDI.

Podczas każdego z 3 okresów leczenia, leczenie podawano jako cztery wdechy BID (rano i wieczorem) mniej więcej o tej samej porze dnia.

• beklometazonu dipropionian/formoterol

Każdy pacjent został przydzielony do 3 z 4 możliwych schematów leczenia, które były realizowane sekwencyjnie w ramach projektu typu cross over (niekompletny blok).

Leczenie B (CHF 5259 25 µg + Foster 100/6 µg): całkowita dzienna dawka GB 50 µg + BDP 400 µg/FF 24 µg; pacjenci stosowali schemat: jeden wdech CHF 5259 25 µg BID, jeden wdech placebo CHF 5259 BID, dwa wdechy Foster 100/6 µg BID.

Leczenie D, Foster 400 µg/24 µg (dawka dzienna): Pacjenci stosowali schemat: dwa wdechy placebo CHF 5259 BID i dwa wdechy Foster 100/6 µg BID.

Leczenie A (CHF 5259 12,5 µg + Foster 100/6 µg): całkowita dzienna dawka GB 25 µg + BDP 400 µg/FF 24 µg; pacjenci stosowali schemat: jeden wdech CHF 5259 12,5 µg BID, jeden wdech placebo CHF 5259 BID, dwa wdechy Foster 100/6 µg BID.

Porównanie różnych dawek CHF 5259 (w połączeniu z Foster 100/6 µg) w stosunku do samego preparatu Foster 100/6 µg w okresie leczenia trwającym 6 tygodni. Każdy uczestnik otrzymał 3 z 4 możliwych schematów leczenia, stosowanych sekwencyjnie w układzie krzyżowym (blok niekompletny).

Wszystkie leki podawano za pomocą pMDI. W każdym okresie leczenia lek podawano jako cztery wdechy dwa razy dziennie (rano i wieczorem), mniej więcej o tej samej porze dnia.

• glikopirolan + beklometazon/formoterol

Aktywny komparator Leczenie D = Foster 400 µg/24 µg (dawka dzienna): pacjenci stosowali schemat dwóch wdechów placebo CHF 5259 BID i dwóch wdechów Foster 100/6 µg BID.

Wszystkie leki w ramach leczenia podawano za pomocą pMDI.

Podczas każdego z 3 okresów leczenia, leczenie podawano jako cztery wdechy BID (rano i wieczorem) mniej więcej o tej samej porze dnia.

• beklometazonu dipropionian/formoterol

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w szczytowym FEV1 w 42. dniu jest kluczowym drugorzędowym punktem końcowym badania. Reprezentuje ona maksymalną wartość wszystkich ocen FEV1 od 15 minut do 12 godzin po podaniu dawki w odpowiednim dniu.

FEV1 po podaniu dawki w 42. dniu każdego okresu leczenia był rejestrowany w 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h, 4h, 6h, 8h, 11h30 i 12h po przyjęciu leku badawczego. Wartość wyjściowa jest średnią z pomiarów FEV1 przed podaniem dawki w 1. dniu każdego okresu (zarejestrowanych w 45 i 10 minut przed przyjęciem leku badawczego).

AUC0-3h = pole pod krzywą między czasem 0 a 3 godziny.

Oceny czynności płuc przed i po podaniu leku zostały zarejestrowane pod nadzorem w następujących momentach:

• FEV1 przed podaniem leku w Dniu 1 w 45 i 10 minut przed przyjęciem leku badawczego (FEV1 wyjściowe);
• FEV1 po podaniu leku w Dniu 1 każdego okresu leczenia: w 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h po przyjęciu leku badawczego.

AUC0-3h = pole pod krzywą między czasem 0 a 3 godziny. Oceny czynności płuc przed i po podaniu dawki zostały zarejestrowane pod nadzorem w następujących terminach:

• FEV1 przed podaniem dawki w Dniu 1 na 45 i 10 minut przed przyjęciem leku badawczego (FEV1 wyjściowe);
• FEV1 po podaniu dawki w Dniu 42 każdego okresu leczenia: 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h po przyjęciu leku badawczego.

Szczytowe FEV1 oznacza maksymalną wartość wszystkich ocen FEV1 od 15 minut do 12 godzin po podaniu dawki w danym dniu (w tym przypadku w Dniu 1).

FEV1 po podaniu dawki w Dniu 1 każdego okresu leczenia rejestrowano po 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h, 4h, 6h, 8h, 11h30 i 12h po przyjęciu leku badawczego. Wartość wyjściowa to średnia z pomiarów FEV1 przed podaniem dawki w Dniu 1 każdego okresu (zarejestrowanych 45 i 10 minut przed przyjęciem leku badawczego).

ACQ-7 umożliwia ocenę adekwatności kontroli astmy u poszczególnych pacjentów. Pierwsze 6 pozycji kwestionariusza odnosi się do objawów i stosowania leków ratunkowych w ciągu ostatnich 7 dni (pacjentów poproszono o przypomnienie sobie, jak ich astma przebiegała w poprzednim tygodniu, i o udzielenie odpowiedzi na pytania dotyczące objawów oraz stosowania leków rozszerzających oskrzela w skali 7-stopniowej, gdzie 0 oznacza brak upośledzenia, a 6 maksymalne upośledzenie); 7. pozycja dotyczy FEV1 (wypełniana przez personel kliniczny), wykorzystano wartość FEV1 % wartości przewidywanej, gdy spełniono kryteria odwracalności na etapie badań przesiewowych (tydzień -2), uwzględniając FEV1 przed podaniem leku

% wartości przewidywanej zmierzonej w -15 minut w trakcie wizyty. 7. pozycja również mieści się w zakresie od 0 (najlepsza wartość) do 6 (najgorsza wartość).

Pytania są jednakowo ważone, a łączny wynik ACQ jest średnią z 7 pytań, zatem mieści się w przedziale od 0 (astma całkowicie kontrolowana) do 6 (astma ciężko niekontrolowana).

Szczytowa FVC to maksymalna wartość FVC uzyskana między 15 minutą a 12 godziną po podaniu dawki.

FVC po podaniu dawki w Dniu 1 każdego okresu leczenia była rejestrowana w 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h, 4h, 6h, 8h, 11h30 i 12h po przyjęciu leku badawczego. Wartość wyjściowa to średnia z pomiarów FVC przed podaniem dawki w Dniu 1 każdego okresu (zarejestrowanych 45 i 10 minut przed przyjęciem leku badawczego).

Szczytowa wartość FVC to maksymalna wartość FVC uzyskana między 15 minutą a 12 godziną po podaniu dawki.

Wartość FVC po podaniu dawki w Dniu 1 każdego okresu leczenia była rejestrowana w 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h, 4h, 6h, 8h, 11h30 i 12h po przyjęciu leku badawczego. Wartość wyjściowa (baseline) to średnia z pomiarów FVC przed podaniem dawki w Dniu 1 każdego okresu (zarejestrowanych 45 i 10 minut przed przyjęciem leku badawczego).

Podstawowe FVC to średnia z pomiarów przed podaniem leku zarejestrowanych w Dniu 1 każdego okresu leczenia.

FVC po podaniu leku było rejestrowane po 2 godzinach w Dniu 14.

Podstawowa wartość FVC to średnia pomiarów przed podaniem leku zarejestrowanych w Dniu 1 każdego okresu leczenia.

Pomiary FVC po podaniu leku rejestrowano po 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h, 4h, 6h, 8h, 11h30 i 12h od przyjęcia leku badawczego w Dniu 42.

W systemie raportowana jest tylko zmiana w stosunku do wartości podstawowej w ostatnim punkcie czasowym (12h po podaniu leku) w Dniu 42.

Wartość wyjściowa to średnia z pomiarów przed podaniem leku wartości procentowej FEV1 w stosunku do przewidywanej wartości prawidłowej. Pomiary wykonano: 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 11 h i 30 min oraz 12 h po podaniu leku w Dniu 1.

W bazie danych raportowane są jedynie dane dotyczące zmiany od wartości wyjściowej w ostatnim punkcie czasowym (12 h po podaniu leku) w Dniu 1.

Wartość wyjściowa (baseline) to średnia z pomiarów przed podaniem leku wartości FEV1 wyrażonej jako procent przewidywanej wartości prawidłowej.

Pomiary wykonano: 15 min, 30 min, 45 min, 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 11h i 30 min oraz 12h po podaniu leku w 42. dniu badania. W bazie danych odnotowano jedynie dane dotyczące zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w ostatnim punkcie czasowym (12h po podaniu leku) w 42. dniu badania.

PEF (l/min) był monitorowany przez pacjentów w domu, dwa razy dziennie za pomocą przenośnego e-peak flow metru, przed przyjęciem leku wprowadzającego lub leku badawczego: rano (między 7:00 a 9:00) i wieczorem (między 19:00 a 21:00). Alarm przypominał pacjentom o wykonaniu pomiarów. Podczas każdego pomiaru wykonywano 3 dmuchnięcia, a dane były zapisywane w urządzeniu.

Średni dzienny PEF rano to średnia wartość wszystkich porannych pomiarów szczytowego przepływu wydechowego (PEF) = Σ wszystkich porannych pomiarów PEF / liczba dni z dostępnymi danymi

PEF (l/min) był monitorowany przez pacjentów w domu, dwa razy dziennie przy użyciu przenośnego e-peak flow meter, przed przyjęciem leku wstępnego lub badanego leku: rano (między 7:00 a 9:00) i wieczorem (między 19:00 a 21:00). Alarm przypominał pacjentom o wykonaniu pomiarów. Podczas każdego pomiaru wykonano 3 wydechy, a dane zostały zapisane w urządzeniu.

Średni dzienny PEF wieczorem to średnia wszystkich wieczornych pomiarów szczytowego przepływu wydechowego (PEF) = Σ wszystkich wieczornych pomiarów PEF / liczba dni z dostępnymi danymi

Objawy astmy (kaszel, świszczący oddech, ucisk w klatce piersiowej i duszność) były rejestrowane, zawsze przed pomiarami PEF, dwa razy dziennie – rano i wieczorem – zgodnie z [ następującym opisem: Ranna (nocna) punktacja objawów astmy (w zakresie 0-3, gdzie im niższy wynik, tym lepszy rezultat):

0=Brak objawów

1. Łagodne: objawy nie powodujące wybudzenia
2. Umiarkowane: dyskomfort powodujący wybudzenia
3. Ciężkie: powodujące wybudzenia przez większość nocy / uniemożliwiające sen w ogóle.

Średni wynik każdego objawu to średnia wartość wszystkich pomiarów. Całkowita średnia dzienna punktacja objawów astmy w nocy = Σ [punktacja kaszlu w nocy + punktacja świszczącego oddechu w nocy + punktacja ucisku w klatce piersiowej w nocy + punktacja duszności w nocy] / Liczba dni z dostępnymi danymi.

Średnia nocnych objawów astmy to średnia wartość wszystkich nocnych pomiarów, w zakresie od 0 (brak objawów) do 12 (maksymalne nasilenie). Im niższy wynik, tym lepsze objawy.

Objawy astmy (kaszel, świszczący oddech, uczucie ucisku w klatce piersiowej i duszność) były rejestrowane, zawsze przed pomiarami PEF, dwa razy dziennie - rano i wieczorem - w edzienniku w następujący sposób:

Wieczorny (dzienny) wynik objawów astmy (zakres 0-3, gdzie im niższy wynik, tym lepszy wynik):

0=Brak objawów

1. Łagodne: objawy, które można łatwo tolerować
2. Umiarkowane: dyskomfort powodujący zakłócenie codziennej aktywności
3. Cieżkie: uniemożliwiające normalne funkcjonowanie z niemożnością pracy/uczestniczenia w zwykłych aktywnościach.

Średni wynik każdego objawu to średnia wartość wszystkich pomiarów. Całkowity średni dzienny wynik objawów astmy w ciągu dnia = Σ [Wynik kaszlu w ciągu dnia + Wynik świszczącego oddechu w ciągu dnia + Wynik ucisku w klatce piersiowej w ciągu dnia + Wynik duszności w ciągu dnia] / Liczba dni z dostępnymi danymi.

Średnia objawów astmy w ciągu dnia to średnia wartość wszystkich pomiarów dziennych, w zakresie od 0 (brak objawów) do 12 (maksymalne nasilenie). Im niższy wynik, tym lepsze objawy.

Procent jest obliczany jako liczba dni kontroli astmy / liczba dni z dostępnymi danymi.

Jeśli jest mniej niż 20 niepustych wartości, procent dni kontroli został uznany za brakujący.

„Dzień kontroli astmy”, wyznaczony na podstawie danych z dziennika pacjenta, jest definiowany jako każdy dzień w okresie leczenia spełniający kryteria:

1. Dni z całkowitym wynikiem astmy równym 0;
2. Brak użycia leków ratunkowych. Skorygowana średnia procentowa (dni kontroli astmy) jest raportowana.

AE=Niekorzystne zdarzenie medyczne po ekspozycji na lek, które niekoniecznie jest spowodowane tym lekiem.

Poważne AE=Niekorzystne zdarzenie, które prowadzi do śmierci, zagraża życiu, wymaga hospitalizacji lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji, powoduje trwałe lub znaczące upośledzenie lub niezdolność, lub jest wadą wrodzoną.

ADR=Szkodliwa i niezamierzona reakcja na produkt leczniczy. Reakcja w tym kontekście oznacza, że związek przyczynowy między produktem leczniczym a niekorzystnym zdarzeniem jest co najmniej rozsądnie możliwy. Poważny ADR=Niekorzystna reakcja, która prowadzi do śmierci, zagraża życiu, wymaga hospitalizacji lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji, powoduje trwałe lub znaczące upośledzenie lub niezdolność, lub jest wadą wrodzoną.

Cieżkie AE="Ciężkie" odnosi się do intensywności AE; samo zdarzenie może mieć stosunkowo niewielkie znaczenie medyczne, ale być intensywne.