Тройной поиск дозы при астме (Triskel)

Каждый пациент был распределен на 3 из 4 возможных видов лечения, проводимых последовательно в рамках кроссоверного дизайна (неполный блок).

Лечение A (CHF 5259 12.5 мкг + Foster 100/6 мкг): общая суточная доза GB 25 мкг + BDP 400 мкг/FF 24 мкг; пациенты следовали схеме: одна ингаляция CHF 5259 12.5 мкг два раза в день, одна ингаляция плацебо CHF 5259 два раза в день, две ингаляции Foster 100/6 мкг два раза в день.

Лечение C (CHF 5259 25 мкг + Foster 100/6 мкг): общая суточная доза GB 100 мкг + BDP 400 мкг/FF 24 мкг; пациенты следовали схеме: две ингаляции CHF 5259 25 мкг два раза в день и две ингаляции Foster 100/6 мкг два раза в день.

Лечение B (CHF 5259 25 мкг + Foster 100/6 мкг): общая суточная доза GB 50 мкг + BDP 400 мкг/FF 24 мкг; пациенты следовали схеме: одна ингаляция CHF 5259 25 мкг два раза в день, одна ингаляция плацебо CHF 5259 два раза в день, две ингаляции Foster 100/6 мкг два раза в день.

Сравнение различных доз CHF 5259 (в дополнение к Foster 100/6 мкг) с Foster 100/6 мкг в течение 6-недельного периода лечения. Каждому участнику были назначены 3 из 4 возможных вариантов лечения, проводимых последовательно в рамках перекрестного дизайна (неполный блок).

Все исследуемые препараты вводились через дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ). В течение каждого периода лечения препарат вводился по 4 вдоха два раза в сутки (утром и вечером) приблизительно в одно и то же время дня.

• гликопирролат + беклометазон/формотерол

Активный компаратор Лечение D = Foster 400 мкг/24 мкг (суточная доза): пациенты следовали графику приема двух вдохов плацебо CHF 5259 два раза в день и двух вдохов Foster 100/6 мкг два раза в день.

Все лекарственные средства для лечения вводились с помощью pMDI.

В течение каждого из 3 периодов лечения препарат вводился в виде четырех вдохов два раза в день (утром и вечером) примерно в одно и то же время суток.

• беклометазона дипропионат/формотерол

Каждый субъект был распределен на 3 из 4 возможных видов лечения, проводимых последовательно в рамках перекрестного дизайна (неполный блок).

Лечение B (CHF 5259 25 мкг + Foster 100/6 мкг): общая суточная доза GB 50 мкг + BDP 400 мкг/FF 24 мкг; пациенты следовали схеме: один вдох CHF 5259 25 мкг два раза в день, один вдох плацебо CHF 5259 два раза в день, два вдоха Foster 100/6 мкг два раза в день.

Лечение D, Foster 400 мкг/24 мкг (суточная доза): пациенты следовали схеме: два вдоха плацебо CHF 5259 два раза в день и два вдоха Foster 100/6 мкг два раза в день.

Лечение C (CHF 5259 25 мкг + Foster 100/6 мкг): общая суточная доза GB 100 мкг + BDP 400 мкг/FF 24 мкг; пациенты следовали схеме: два вдоха CHF 5259 25 мкг два раза в день и два вдоха Foster 100/6 мкг два раза в день.

Сравнение различных доз CHF 5259 (в дополнение к Foster 100/6 мкг) с Foster 100/6 мкг в течение 6-недельного периода лечения. Каждому участнику были назначены 3 из 4 возможных вариантов лечения, проводимых последовательно в рамках перекрестного дизайна (неполный блок).

Все исследуемые препараты вводились через дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ). В течение каждого периода лечения препарат вводился по 4 вдоха два раза в сутки (утром и вечером) приблизительно в одно и то же время дня.

• гликопирролат + беклометазон/формотерол

Активный компаратор Лечение D = Foster 400 мкг/24 мкг (суточная доза): пациенты следовали графику приема двух вдохов плацебо CHF 5259 два раза в день и двух вдохов Foster 100/6 мкг два раза в день.

Все лекарственные средства для лечения вводились с помощью pMDI.

В течение каждого из 3 периодов лечения препарат вводился в виде четырех вдохов два раза в день (утром и вечером) примерно в одно и то же время суток.

• беклометазона дипропионат/формотерол

Каждый участник был распределен на 3 из 4 возможных видов лечения, проводимых последовательно в рамках перекрестного дизайна (неполный блок).

Лечение C (CHF 5259 25 мкг + Foster 100/6 мкг): общая суточная доза ГБ 100 мкг + БДП 400 мкг/ФФ 24 мкг; пациенты следовали схеме: два вдоха CHF 5259 25 мкг два раза в день и два вдоха Foster 100/6 мкг два раза в день.

Лечение A (CHF 5259 12,5 мкг + Foster 100/6 мкг): общая суточная доза ГБ 25 мкг + БДП 400 мкг/ФФ 24 мкг; пациенты следовали схеме: один вдох CHF 5259 12,5 мкг два раза в день, один вдох плацебо CHF 5259 два раза в день, два вдоха Foster 100/6 мкг два раза в день.

Лечение D, Foster 400 мкг/24 мкг (суточная доза): пациенты следовали схеме: два вдоха плацебо CHF 5259 два раза в день и два вдоха Foster 100/6 мкг два раза в день.

Сравнение различных доз CHF 5259 (в дополнение к Foster 100/6 мкг) с Foster 100/6 мкг в течение 6-недельного периода лечения. Каждому участнику были назначены 3 из 4 возможных вариантов лечения, проводимых последовательно в рамках перекрестного дизайна (неполный блок).

Все исследуемые препараты вводились через дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ). В течение каждого периода лечения препарат вводился по 4 вдоха два раза в сутки (утром и вечером) приблизительно в одно и то же время дня.

• гликопирролат + беклометазон/формотерол

Активный компаратор Лечение D = Foster 400 мкг/24 мкг (суточная доза): пациенты следовали графику приема двух вдохов плацебо CHF 5259 два раза в день и двух вдохов Foster 100/6 мкг два раза в день.

Все лекарственные средства для лечения вводились с помощью pMDI.

В течение каждого из 3 периодов лечения препарат вводился в виде четырех вдохов два раза в день (утром и вечером) примерно в одно и то же время суток.

• беклометазона дипропионат/формотерол

Каждому субъекту было назначено 3 из 4 возможных видов лечения, выполняемых последовательно в рамках перекрестного дизайна (неполный блок).

Лечение B (CHF 5259 25 мкг + Foster 100/6 мкг): общая суточная доза GB 50 мкг + BDP 400 мкг/FF 24 мкг; пациенты следовали схеме: одно впрыскивание CHF 5259 25 мкг два раза в день, одно впрыскивание плацебо CHF 5259 два раза в день, два впрыскивания Foster 100/6 мкг два раза в день.

Лечение D, Foster 400 мкг/24 мкг (суточная доза): пациенты следовали схеме: два впрыскивания плацебо CHF 5259 два раза в день и два впрыскивания Foster 100/6 мкг два раза в день.

Лечение A (CHF 5259 12,5 мкг + Foster 100/6 мкг): общая суточная доза GB 25 мкг + BDP 400 мкг/FF 24 мкг; пациенты следовали схеме: одно впрыскивание CHF 5259 12,5 мкг два раза в день, одно впрыскивание плацебо CHF 5259 два раза в день, два впрыскивания Foster 100/6 мкг два раза в день.

Сравнение различных доз CHF 5259 (в дополнение к Foster 100/6 мкг) с Foster 100/6 мкг в течение 6-недельного периода лечения. Каждому участнику были назначены 3 из 4 возможных вариантов лечения, проводимых последовательно в рамках перекрестного дизайна (неполный блок).

Все исследуемые препараты вводились через дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ). В течение каждого периода лечения препарат вводился по 4 вдоха два раза в сутки (утром и вечером) приблизительно в одно и то же время дня.

• гликопирролат + беклометазон/формотерол

Активный компаратор Лечение D = Foster 400 мкг/24 мкг (суточная доза): пациенты следовали графику приема двух вдохов плацебо CHF 5259 два раза в день и двух вдохов Foster 100/6 мкг два раза в день.

Все лекарственные средства для лечения вводились с помощью pMDI.

В течение каждого из 3 периодов лечения препарат вводился в виде четырех вдохов два раза в день (утром и вечером) примерно в одно и то же время суток.

• беклометазона дипропионат/формотерол

Изменение пикового ОФВ1 от исходного уровня на 42-й день является ключевым вторичным критерием оценки исследования. Оно представляет максимальное значение всех оценок ОФВ1 с 15 минут до 12 часов после приема исследуемого препарата в соответствующий день.

ОФВ1 после приема препарата на 42-й день каждого периода лечения регистрировался через 15'; 30'; 45'; 1 ч; 2 ч; 3 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 11 ч 30 мин и 12 ч после приема исследуемого препарата. Исходный уровень - это среднее значение измерений ОФВ1 до приема препарата на 1-й день каждого периода (зарегистрированных за 45 и 10 минут до приема исследуемого препарата).

AUC0-3h = площадь под кривой между временем 0 и 3 часа.

Оценки функции легких до и после приема препарата регистрировались под наблюдением в следующие сроки:

• FEV1 до приема препарата в День 1 за 45 и 10 минут до приема исследуемого препарата (исходный FEV1);
• FEV1 после приема препарата в День 1 каждого периода лечения: через 15'; 30'; 45'; 1ч; 2ч; 3ч после приема исследуемого препарата.

AUC0-3ч = площадь под кривой между временем 0 и 3 часа. Оценки функции легких до и после приема препарата регистрировались под наблюдением в следующие сроки:

• FEV1 до приема препарата в День 1 за 45 и 10 минут до приема исследуемого препарата (исходный уровень FEV1);
• FEV1 после приема препарата в День 42 каждого периода лечения: через 15'; 30'; 45'; 1ч; 2ч; 3ч после приема исследуемого препарата.

Пиковая ОФВ1 представляет максимальное значение всех оценок ОФВ1 с 15 минут до 12 часов после приема дозы в соответствующий день (в данном случае в День 1).

ОФВ1 после приема дозы в День 1 каждого периода лечения регистрировалась через 15'; 30'; 45'; 1ч; 2ч; 3ч, 4ч, 6ч, 8ч, 11ч30 и 12ч после приема исследуемого препарата. Базовое значение представляет собой среднее значение измерений ОФВ1 до приема дозы в День 1 каждого периода (регистрировалось за 45 и 10 минут до приема исследуемого препарата).

Опросник ACQ-7 позволяет оценить адекватность контроля бронхиальной астмы у отдельных пациентов. Первые 6 пунктов опросника касаются симптомов и использования препаратов неотложной помощи за предыдущие 7 дней (пациентов просили вспомнить, как проявлялась их астма в течение предыдущей недели, и ответить на вопросы о симптомах и использовании бронходилататоров по 7-балльной шкале, где 0 = отсутствие нарушений, а 6 = максимальные нарушения); 7-й пункт относится к ОФВ1 (заполняется медицинским персоналом), использовалось значение ОФВ1 в процентах от должного при выполнении критерия обратимости на скрининге (Неделя -2) с учетом преддозового ОФВ1

в процентах от должного, измеренного за -15 минут до визита. 7-й пункт также оценивается по шкале от 0 (лучшее значение) до 6 (худшее значение).

Все вопросы имеют одинаковый вес, а общий балл ACQ представляет собой среднее значение по 7 вопросам и, следовательно, находится в диапазоне от 0 (астма полностью контролируется) до 6 (астма тяжело неконтролируемая).

Пиковая ФЖЕЛ – это максимальное значение ФЖЕЛ, полученное между 15 минутами и 12 часами после приема дозы.

ФЖЕЛ после приема дозы в День 1 каждого периода лечения регистрировалась через 15 мин; 30 мин; 45 мин; 1 ч; 2 ч; 3 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 11 ч 30 мин и 12 ч после приема исследуемого препарата. Базовое значение – это среднее значение измерений ФЖЕЛ до приема дозы в День 1 каждого периода (зарегистрированные за 45 и 10 минут до приема исследуемого препарата).

Пиковая ФЖЕЛ — это максимальное значение ФЖЕЛ, полученное в период от 15 минут до 12 часов после приема препарата.

ФЖЕЛ после приема препарата в День 1 каждого периода лечения регистрировалась через 15'; 30'; 45'; 1ч; 2ч; 3ч, 4ч, 6ч, 8ч, 11ч30 и 12ч после приема исследуемого препарата. Исходный уровень — это среднее значение измерений ФЖЕЛ до приема препарата в День 1 каждого периода (зарегистрированных за 45 и 10 минут до приема исследуемого препарата).

Базовый показатель ФЖЕЛ - это среднее значение измерений, проведенных до приема дозы в 1-й день каждого периода лечения.

Показатель ФЖЕЛ после приема дозы регистрировался через 2 часа на 14-й день.

Базовый уровень ФЖЕЛ — это среднее значение измерений, проведенных до приема дозы, зарегистрированных в 1-й день каждого периода лечения.

ФЖЕЛ после приема дозы регистрировалась через 15'; 30'; 45'; 1 ч; 2 ч; 3 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 11 ч 30 и 12 ч после приема исследуемого препарата на 42-й день.

В системе указывается только изменение от базового уровня в последней временной точке (12 ч после приема дозы) на 42-й день.

Базовый уровень представляет собой среднее значение преддозовых измерений ОФВ1 в процентах от прогнозируемого нормального значения. Измерения проводились: через 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 11 ч 30 мин и 12 ч после приема дозы в 1-й день.

В базе данных представлены только данные об изменении от базового уровня в последней временной точке (12 ч после приема дозы) в 1-й день.

Базовый уровень представляет собой среднее значение измерений FEV1 в процентах от прогнозируемого нормального значения, выполненных до введения дозы.

Измерения проводились: через 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 11 ч и 30 мин, 12 ч после введения дозы на 42-й день. В базе данных представлены только данные об изменении от базового уровня в последней временной точке (12 ч после введения дозы) 42-го дня.

ПСВ (л/мин) контролировалась пациентами дома дважды в день с помощью портативного электронного пикфлоуметра перед приемом препарата периода ввода или исследуемого препарата: утром (с 7:00 до 9:00) и вечером (с 19:00 до 21:00). Сигнал напоминал пациентам о необходимости проведения измерений. Во время каждого измерения выполнялось 3 выдоха, и данные записывались в устройство.

Среднесуточная ПСВ утром — это среднее значение всех утренних измерений пиковой скорости выдоха (ПСВ) = Σ всех утренних измерений ПСВ / количество дней с доступными данными

ПСВ (л/мин) контролировалась пациентами дома дважды в день с помощью портативного электронного пикфлоуметра перед приемом препарата вводного периода или исследуемого препарата: утром (с 7:00 до 9:00) и вечером (с 19:00 до 21:00). Сигнал напоминал пациентам о необходимости проведения измерений. Во время каждого измерения выполнялось 3 выдоха, и данные записывались в устройство.

Среднесуточная вечерняя ПСВ — это среднее значение всех вечерних измерений пиковой скорости выдоха (ПСВ) = Σ всех вечерних измерений ПСВ / количество дней с доступными данными

Симптомы астмы (кашель, хрипы, стеснение в груди и одышка) регистрировались всегда до измерений ПСВ, дважды в день - утром и вечером - следующим образом: Утренний (ночной) показатель симптомов астмы (диапазон 0-3, где чем ниже показатель, тем лучше результат):

0=Нет симптомов

1. Легкие: симптомы, не вызывающие пробуждения
2. Умеренные: дискомфорт, вызывающий пробуждения
3. Тяжелые: вызывают пробуждения большую часть ночи / не позволяют спать вообще.

Средний показатель каждого симптома - это среднее значение всех измерений. Общий средний показатель ежедневных симптомов астмы ночью = Σ [Показатель ночного кашля + Показатель ночных хрипов + Показатель ночного стеснения в груди + Показатель ночной одышки] / Количество дней с доступными данными.

Среднее значение ночных симптомов астмы - это среднее значение всех ночных измерений, в диапазоне от 0 (нет симптомов) до 12 (максимальная тяжесть). Чем ниже показатель, тем лучше симптомы.

Симптомы астмы (кашель, хрипы, стеснение в груди и одышка) регистрировались всегда до измерений ПСВ, дважды в день — утром и вечером — в электронном дневнике следующим образом:

Вечерний (дневной) балл симптомов астмы (диапазон 0–3, где чем ниже балл, тем лучше результат):

0=Нет симптомов

1. Легкие: симптомы, которые легко переносятся
2. Умеренные: дискомфорт, мешающий повседневной деятельности
3. Тяжелые: изнуряющие, с невозможностью работать/участвовать в обычной деятельности.

Средний балл каждого симптома — это среднее значение всех измерений. Общий средний дневной балл симптомов астмы = Σ [Дневной балл кашля + Дневной балл хрипов + Дневной балл стеснения в груди + Дневной балл одышки] / Количество дней с доступными данными.

Среднее значение дневных симптомов астмы — это среднее всех дневных измерений, в диапазоне от 0 (нет симптомов) до 12 (максимальная тяжесть). Чем ниже балл, тем лучше симптомы.

Процент рассчитывается как количество дней контроля астмы / количество дней с доступными данными.

Если имеется менее 20 непустых значений, процент дней контроля считался отсутствующим.

"День контроля астмы", полученный из данных дневника пациента, определяется как любой день в течение периода лечения, который соответствует критериям:

1. Дни с общим баллом по астме, равным 0;
2. Отсутствие использования препаратов неотложной помощи. Корректированное среднее значение процента (дней контроля астмы) сообщается.

НЯ=Неблагоприятное медицинское событие после воздействия лекарственного средства, которое не обязательно вызвано этим лекарственным средством.

Серьезное НЯ=Неблагоприятное событие, которое приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности, либо является врожденным дефектом.

НЛР=Вредная и непреднамеренная реакция на лекарственный препарат. В данном контексте "реакция" означает, что причинно-следственная связь между лекарственным препаратом и неблагоприятным событием является по крайней мере разумной возможностью. Серьезная НЛР=Неблагоприятная реакция, которая приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности, либо является врожденным дефектом.

Тяжелое НЯ= "Тяжелый" относится к интенсивности НЯ; само событие может иметь относительно небольшое медицинское значение, но быть интенсивным.