Triplo nella ricerca della dose per l'asma (Triskel)

Ogni soggetto è stato assegnato a 3 dei 4 possibili trattamenti eseguiti in sequenza durante uno studio crossover (blocco incompleto).

Trattamento A (CHF 5259 12,5 μg + Foster 100/6 μg): dose giornaliera totale di GB 25 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; i pazienti hanno seguito uno schema di un'inalazione di CHF 5259 12,5 μg BID, un'inalazione di placebo CHF 5259 BID, due inalazioni di Foster 100/6 μg BID.

Trattamento C (CHF 5259 25 μg + Foster 100/6 μg): dose giornaliera totale di GB 100 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; i pazienti hanno seguito uno schema di due inalazioni di CHF 5259 25 μg BID e due inalazioni di Foster 100/6 μg BID.

Trattamento B (CHF 5259 25 μg + Foster 100/6 μg): dose giornaliera totale di GB 50 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; i pazienti hanno seguito uno schema di un'inalazione di CHF 5259 25 μg BID, un'inalazione di placebo CHF 5259 BID, due inalazioni di Foster 100/6 μg BID.

Confronto di diverse dosi di CHF 5259 (in aggiunta a Foster 100/6 µg) rispetto a Foster 100/6 µg in un periodo di trattamento di 6 settimane. Ogni soggetto è stato assegnato a 3 dei 4 possibili trattamenti eseguiti in sequenza durante un disegno incrociato (blocco incompleto).

Tutti i farmaci del trattamento sono stati somministrati tramite pMDI. Durante ogni periodo di trattamento, il trattamento è stato somministrato come quattro erogazioni BID (mattina e sera) approssimativamente alla stessa ora del giorno.

• glicopirrolato + beclometasone/formoterolo

Trattamento comparatore attivo D = Foster 400 μg/24 μg (dose giornaliera): i pazienti hanno seguito un programma di due inalazioni di placebo CHF 5259 BID e due inalazioni di Foster 100/6 μg BID.

Tutti i farmaci del trattamento sono stati somministrati tramite pMDI.

Durante ciascuno dei 3 periodi di trattamento, il trattamento è stato somministrato come quattro inalazioni BID (mattina e sera) approssimativamente alla stessa ora del giorno.

• beclometasone dipropionato/formoterolo

Ogni soggetto è stato assegnato a 3 dei 4 possibili trattamenti eseguiti in sequenza durante un disegno crossover (blocco incompleto).

Trattamento B (CHF 5259 25 μg + Foster 100/6 μg): dose giornaliera totale di GB 50 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; i pazienti hanno seguito uno schema di una inalazione di CHF 5259 25 μg BID, una inalazione di placebo CHF 5259 BID, due inalazioni di Foster 100/6 μg BID.

Trattamento D, Foster 400 μg/24 μg (dose giornaliera): i pazienti hanno seguito uno schema di due inalazioni di placebo CHF 5259 BID e due inalazioni di Foster 100/6 μg BID.

Trattamento C (CHF 5259 25 μg + Foster 100/6 μg): dose giornaliera totale di GB 100 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; i pazienti hanno seguito uno schema di due inalazioni di CHF 5259 25 μg BID e due inalazioni di Foster 100/6 μg BID.

Confronto di diverse dosi di CHF 5259 (in aggiunta a Foster 100/6 µg) rispetto a Foster 100/6 µg in un periodo di trattamento di 6 settimane. Ogni soggetto è stato assegnato a 3 dei 4 possibili trattamenti eseguiti in sequenza durante un disegno incrociato (blocco incompleto).

Tutti i farmaci del trattamento sono stati somministrati tramite pMDI. Durante ogni periodo di trattamento, il trattamento è stato somministrato come quattro erogazioni BID (mattina e sera) approssimativamente alla stessa ora del giorno.

• glicopirrolato + beclometasone/formoterolo

Trattamento comparatore attivo D = Foster 400 μg/24 μg (dose giornaliera): i pazienti hanno seguito un programma di due inalazioni di placebo CHF 5259 BID e due inalazioni di Foster 100/6 μg BID.

Tutti i farmaci del trattamento sono stati somministrati tramite pMDI.

Durante ciascuno dei 3 periodi di trattamento, il trattamento è stato somministrato come quattro inalazioni BID (mattina e sera) approssimativamente alla stessa ora del giorno.

• beclometasone dipropionato/formoterolo

Ogni soggetto è stato assegnato a 3 dei 4 possibili trattamenti eseguiti in sequenza durante uno studio cross-over (blocco incompleto).

Trattamento C (CHF 5259 25 μg + Foster 100/6 μg): dose giornaliera totale di GB 100 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; I pazienti hanno seguito un programma di due inalazioni di CHF 5259 25 μg BID e due inalazioni di Foster 100/6 μg BID.

Trattamento A (CHF 5259 12,5 μg + Foster 100/6 μg): dose giornaliera totale di GB 25 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; i pazienti hanno seguito un programma di un'inalazione di CHF 5259 12,5 μg BID, un'inalazione di placebo CHF 5259 BID, due inalazioni di Foster 100/6 μg BID.

Trattamento D, Foster 400 μg/24 μg (dose giornaliera): I pazienti hanno seguito un programma di due inalazioni di placebo CHF 5259 BID e due inalazioni di Foster 100/6 μg BID.

Confronto di diverse dosi di CHF 5259 (in aggiunta a Foster 100/6 µg) rispetto a Foster 100/6 µg in un periodo di trattamento di 6 settimane. Ogni soggetto è stato assegnato a 3 dei 4 possibili trattamenti eseguiti in sequenza durante un disegno incrociato (blocco incompleto).

Tutti i farmaci del trattamento sono stati somministrati tramite pMDI. Durante ogni periodo di trattamento, il trattamento è stato somministrato come quattro erogazioni BID (mattina e sera) approssimativamente alla stessa ora del giorno.

• glicopirrolato + beclometasone/formoterolo

Trattamento comparatore attivo D = Foster 400 μg/24 μg (dose giornaliera): i pazienti hanno seguito un programma di due inalazioni di placebo CHF 5259 BID e due inalazioni di Foster 100/6 μg BID.

Tutti i farmaci del trattamento sono stati somministrati tramite pMDI.

Durante ciascuno dei 3 periodi di trattamento, il trattamento è stato somministrato come quattro inalazioni BID (mattina e sera) approssimativamente alla stessa ora del giorno.

• beclometasone dipropionato/formoterolo

Ogni soggetto è stato assegnato a 3 dei 4 possibili trattamenti eseguiti in sequenza durante uno studio crossover (blocco incompleto).

Trattamento B (CHF 5259 25 μg + Foster 100/6 μg): dose giornaliera totale di GB 50 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; i pazienti hanno seguito uno schema di uno spruzzo di CHF 5259 25 μg BID, uno spruzzo di placebo CHF 5259 BID, due spruzzi di Foster 100/6 μg BID.

Trattamento D, Foster 400 μg/24 μg (dose giornaliera): I pazienti hanno seguito uno schema di due spruzzi di placebo CHF 5259 BID e due spruzzi di Foster 100/6 μg BID.

Trattamento A (CHF 5259 12,5 μg + Foster 100/6 μg): dose giornaliera totale di GB 25 μg + BDP 400 μg/FF 24 μg; i pazienti hanno seguito uno schema di uno spruzzo di CHF 5259 12,5 μg BID, uno spruzzo di placebo CHF 5259 BID, due spruzzi di Foster 100/6 μg BID.

Confronto di diverse dosi di CHF 5259 (in aggiunta a Foster 100/6 µg) rispetto a Foster 100/6 µg in un periodo di trattamento di 6 settimane. Ogni soggetto è stato assegnato a 3 dei 4 possibili trattamenti eseguiti in sequenza durante un disegno incrociato (blocco incompleto).

Tutti i farmaci del trattamento sono stati somministrati tramite pMDI. Durante ogni periodo di trattamento, il trattamento è stato somministrato come quattro erogazioni BID (mattina e sera) approssimativamente alla stessa ora del giorno.

• glicopirrolato + beclometasone/formoterolo

Trattamento comparatore attivo D = Foster 400 μg/24 μg (dose giornaliera): i pazienti hanno seguito un programma di due inalazioni di placebo CHF 5259 BID e due inalazioni di Foster 100/6 μg BID.

Tutti i farmaci del trattamento sono stati somministrati tramite pMDI.

Durante ciascuno dei 3 periodi di trattamento, il trattamento è stato somministrato come quattro inalazioni BID (mattina e sera) approssimativamente alla stessa ora del giorno.

• beclometasone dipropionato/formoterolo

La variazione rispetto al basale del picco di FEV1 al Giorno 42 è l'outcome secondario chiave dello studio. Rappresenta il valore massimo di tutte le valutazioni FEV1 da 15 minuti a 12 ore dopo la dose del rispettivo giorno.

Il FEV1 post-dose al Giorno 42 di ciascun periodo di trattamento è stato registrato a 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h, 4h, 6h, 8h, 11h30 e 12h dopo l'assunzione del farmaco dello studio. Il basale è la media delle misurazioni FEV1 pre-dose al Giorno 1 di ciascun periodo (registrate a 45 e 10 minuti prima dell'assunzione del farmaco dello studio).

AUC0-3h = area sotto la curva tra il tempo 0 e 3 ore.

Le valutazioni della funzionalità polmonare pre-dose e post-dose sono state registrate sotto supervisione ai seguenti tempi:

• FEV1 pre-dose il Giorno 1 a 45 e 10 minuti prima dell'assunzione del farmaco dello studio (FEV1 basale);
• FEV1 post-dose il Giorno 1 di ogni periodo di trattamento: a 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h dopo l'assunzione del farmaco dello studio.

AUC0-3h = area sotto la curva tra il tempo 0 e 3 ore. Le valutazioni della funzionalità polmonare pre-dose e post-dose sono state registrate sotto supervisione nei seguenti tempi:

• FEV1 pre-dose il Giorno 1 a 45 e 10 minuti prima dell'assunzione del farmaco dello studio (FEV1 basale);
• FEV1 post-dose il Giorno 42 di ciascun periodo di trattamento: a 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h dopo l'assunzione del farmaco dello studio.

Il picco di FEV1 rappresenta il valore massimo di tutte le valutazioni FEV1 da 15 minuti a 12 ore dopo la dose del rispettivo giorno (in questo caso il Giorno 1).

Il FEV1 post-dose nel Giorno 1 di ciascun periodo di trattamento è stato registrato a 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h, 4h,6h, 8h, 11h30 e 12h dopo l'assunzione del farmaco dello studio. La baseline è la media delle misurazioni FEV1 pre-dose nel Giorno 1 di ciascun periodo (registrate a 45 e 10 minuti prima dell'assunzione del farmaco dello studio).

ACQ-7 consente di identificare l'adeguatezza del controllo dell'asma nei singoli pazienti. I primi 6 elementi del questionario si riferiscono ai sintomi e all'uso di farmaci di soccorso nei precedenti 7 giorni (ai pazienti è stato chiesto di ricordare come fosse il loro asma durante la settimana precedente e di rispondere alle domande sui sintomi e sull'uso di broncodilatatori su una scala a 7 punti con 0 = nessun impedimento e 6 = impedimento massimo); il 7° elemento riguarda il FEV1 (completato dal personale clinico), utilizzando il valore del FEV1 % del previsto quando è stata soddisfatta la reversibilità allo screening (Settimana -2) e considerando il FEV1 pre-dose

% del previsto rilevato a -15 minuti alla visita. Il 7° elemento varia anch'esso da 0 (valore migliore) a 6 (valore peggiore).

Le domande hanno lo stesso peso e il punteggio totale ACQ è la media delle 7 domande e quindi compreso tra 0 (asma totalmente controllato) e 6 (asma gravemente non controllato).

Il picco di FVC è il valore massimo di FVC ottenuto tra 15 minuti e 12 ore dopo la dose.

L'FVC post-dose nel Giorno 1 di ogni periodo di trattamento è stato registrato a 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h, 4h,6h, 8h, 11h30 e 12h dopo l'assunzione del farmaco dello studio. La baseline è la media delle misurazioni FVC pre-dose nel Giorno 1 di ogni periodo (registrate a 45 e 10 minuti prima dell'assunzione del farmaco dello studio).

Il picco di FVC è il valore massimo di FVC ottenuto tra i 15 minuti e le 12 ore dopo la dose.

L'FVC post-dose nel Giorno 1 di ogni periodo di trattamento è stato registrato a 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h, 4h, 6h, 8h, 11h30 e 12h dopo l'assunzione del farmaco dello studio. Il basale è la media delle misurazioni di FVC pre-dose nel Giorno 1 di ogni periodo (registrate a 45 e 10 minuti prima dell'assunzione del farmaco dello studio).

La FVC basale è la media delle misurazioni pre-dose registrate il Giorno 1 di ogni periodo di trattamento.

La FVC post-dose è stata registrata a 2h il Giorno 14.

Il FVC basale è la media delle misurazioni pre-dose registrate il Giorno 1 di ciascun periodo di trattamento.

Il FVC post-dose è stato registrato a 15'; 30'; 45'; 1h; 2h; 3h; 4h; 6h; 8h; 11h30 e 12h dopo l'assunzione del farmaco dello studio il Giorno 42.

Nel sistema viene riportata solo la variazione rispetto al basale all'ultimo timepoint (12h post-dose) del Giorno 42.

La linea di base è la media delle misurazioni pre-dose del FEV1 Percentuale del Valore Normale Previsto. Le misurazioni sono state effettuate: 15 min, 30 min, 45 min, 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 11h e 30 min, 12h post-dose nel Giorno 1.

Solo i dati relativi alla variazione dalla linea di base all'ultimo punto temporale (12h post-dose) del Giorno 1 sono riportati nel database.

La baseline è la media delle misurazioni pre-dose del valore percentuale previsto normale di FEV1.

Le misurazioni sono state effettuate: 15 min, 30 min, 45 min, 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 11h e 30 min, 12h post-dose il Giorno 42. Nel database sono riportati solo i dati relativi alla variazione rispetto alla baseline all'ultimo punto temporale (12h post-dose) del Giorno 42.

Il PEF (L/min) è stato monitorato dai pazienti a domicilio, due volte al giorno utilizzando un misuratore di picco di flusso portatile e-peak, prima dell'assunzione del farmaco di run-in o del farmaco dello studio: al mattino (tra le 7:00 e le 9:00) e alla sera (dalle 19:00 alle 21:00). Un allarme ricordava ai pazienti di eseguire le misurazioni. Durante ogni misurazione, sono stati eseguiti 3 soffi e i dati sono stati registrati nel dispositivo.

Il PEF medio giornaliero al mattino è il valore medio di tutte le misurazioni mattutine del Picco di Flusso Espiratorio (PEF) = Σ tutte le misurazioni mattutine del PEF / numero di giorni con dati disponibili

Il PEF (L/min) è stato monitorato dai pazienti a domicilio, due volte al giorno utilizzando un misuratore di picco di flusso portatile e-peak, prima dell'assunzione della terapia di run-in o del farmaco in studio: al mattino (tra le 7:00 e le 9:00) e alla sera (tra le 19:00 e le 21:00). Un allarme ricordava ai pazienti di effettuare le misurazioni. Durante ogni misurazione, sono stati effettuati 3 soffi e i dati sono stati registrati nel dispositivo.

Il PEF serale medio giornaliero è la media di tutte le misurazioni serali del Picco di Flusso Espiratorio (PEF) = Σ di tutte le misurazioni serali del PEF / numero di giorni con dati disponibili

I sintomi dell'asma (tosse, sibili, senso di costrizione toracica e mancanza di respiro) sono stati registrati, sempre prima delle misurazioni del PEF, due volte al giorno - mattina e sera - come segue: Punteggio dei sintomi notturni dell'asma (intervallo 0-3, dove più basso è il punteggio migliore è l'esito):

0=Nessun sintomo

1. Lieve: sintomi che non causano risvegli
2. Moderato: fastidio che causa risvegli
3. Grave: causa risvegli per la maggior parte della notte / non permette di dormire affatto.

Il punteggio medio di ciascun sintomo è il valore medio di tutte le misurazioni. Punteggio totale medio giornaliero dei sintomi dell'asma notturno = Σ [Punteggio tosse notturna + Punteggio sibili notturni + Punteggio costrizione toracica notturna + Punteggio mancanza di respiro notturna] / Numero di giorni con dati disponibili.

La media dei sintomi notturni dell'asma è il valore medio di tutte le misurazioni notturne, compreso tra 0 (nessun sintomo) e 12 (massima gravità). Più basso è il punteggio, migliore è il sintomo.

I sintomi dell'asma (tosse, respiro sibilante, senso di costrizione toracica e mancanza di respiro) sono stati registrati, sempre prima delle misurazioni del PEF, due volte al giorno - al mattino e alla sera - sul diario elettronico come segue:

Punteggio dei sintomi dell'asma serale (diurno) (compreso tra 0-3, dove più basso è il punteggio migliore è l'esito):

0=Nessun sintomo

1. Lieve: sintomi che possono essere facilmente tollerati
2. Moderato: disagio che causa interferenza con le attività quotidiane
3. Grave: invalidante con incapacità di lavorare/partecipare alle consuete attività.

Il punteggio medio di ciascun sintomo è il valore medio di tutte le misurazioni. Punteggio medio totale dei Sintomi dell'Asma Diurni Giornaliero = Σ [Punteggio tosse diurna + Punteggio respiro sibilante diurno + Punteggio senso di costrizione toracica diurno + Punteggio mancanza di respiro diurna] / Numero di giorni con dati disponibili.

La media dei sintomi dell'asma diurni è il valore medio di tutte le misurazioni diurne, compreso tra 0 (nessun sintomo) e 12 (massima gravità). Più basso è il punteggio, migliore è il sintomo.

La percentuale viene calcolata come numero di giorni di controllo dell'asma diviso numero di giorni con dati disponibili.

Se sono presenti meno di 20 valori non mancanti, la percentuale di giorni di controllo è stata considerata mancante.

"Giorno di controllo dell'asma", derivato dai dati del diario del paziente, è definito come qualsiasi giorno durante il periodo di trattamento che soddisfa i criteri:

1. Giorni con un punteggio totale dell'asma pari a 0;
2. Nessun uso di farmaci di salvataggio. La percentuale media aggiustata (dei giorni di controllo dell'asma) è riportata.

AE=Un evento medico sfavorevole che si verifica dopo l'esposizione a un medicinale, che non è necessariamente causato da quel medicinale.

AE grave=Un evento avverso che provoca morte, è potenzialmente letale, richiede ospedalizzazione o prolungamento di un'ospedalizzazione esistente, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, o è un difetto congenito.

ADR=Una risposta a un prodotto medicinale che è dannosa e non intenzionale. In questo contesto, risposta significa che una relazione causale tra il prodotto medicinale e un evento avverso è almeno una possibilità ragionevole. ADR grave=Una reazione avversa che provoca morte, è potenzialmente letale, richiede ospedalizzazione o prolungamento di un'ospedalizzazione esistente, provoca disabilità o incapacità persistente o significativa, o è un difetto congenito.

AE grave="Grave" si riferisce all'intensità di un AE; l'evento stesso può essere di importanza medica relativamente minore ma intenso.